碘125粒子植入术联合去甲斑蝥酸钠治疗原发性肝癌

柯　怀，　李向农



论著

碘125粒子植入术联合去甲斑蝥酸钠治疗原发性肝癌

柯怀，李向农

目的探讨碘125粒子植入术联合去甲斑蝥酸钠治疗原发性肝癌的临床疗效。方法将枣庄市肿瘤医院2010年6月至2015年6月期间收治的120例原发性肝癌随机分成两组,均行碘125粒子植入治疗,其中60例于术后加用去甲斑蝥酸钠静脉滴注14 d,作为治疗组；另60例患者术后常规对症支持治疗,作为对照组。随访1～60个月。术后30、60 d分别检测两组患者各项生化、免疫指标。结果治疗组临床缓解率高,血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、甲胎蛋白(AFP)降低显著，肝功能明显改善，T淋巴细胞亚群CD4、CD8检测指标高于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论碘125粒子植入术联合去甲斑蝥酸钠治疗原发性肝癌，临床疗效显著，值得进一步研究。

碘125；碘放射性同位素；原发性肝癌；去甲斑蝥酸钠；治疗

原发性肝癌因起病隐匿，早期缺乏典型症状，大多数患者就诊时已属中晚期，而且受肿瘤组织类型、瘤体大小、肝肾功能、血管侵犯等诸多因素的影响,仅有20%左右的患者有机会获得手术切除[1-2]。随

着科技的进步，目前各种非手术治疗方法在肝癌的多学科综合治疗中起到了日益重要的作用[3]。本研究采用碘125粒子植入联合去甲斑蝥酸钠治疗原发性肝癌，取得了较好的疗效，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2010年6月至2015年6月山东省枣庄市肿瘤医院肿瘤外科收治的符合入组条件的原发性肝癌患者为研究对象，共120例。所有病例均经皮肝穿刺活检病理学确诊。将120例患者按照抓阄法随机分成治疗组和对照组，每组各60例。

1.2病例入选标准(1)患者全身情况差,不能耐受手术治疗或者不愿接受手术治疗；(2)病灶邻近肝门部血管或胆管等重要结构；(3)无肝脏外的远处转移；(4)获取知情同意，签署知情同意书；(5)KPS(Karnofsky)评定分≥70分；(6)Child-Pugh评分分级为A级或者B级；(7)年龄17～82岁；(8)按照国际抗癌联盟(2009)分期标准,肿瘤分期为Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期；(9)肿瘤直径2.5～16.0 cm。120例患者具体临床资料见表1，两组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.3仪器设备18G专用粒子植入针、探针、防护设备及GE Light Speed QX/iCT 穿刺定位系统。碘125粒子由上海欣科医药有限公司生产,籽源长度(4.5±0.5)mm,外径为(0.8±0.05)mm,半衰期60.1 d,放射性活度78.44 mci。流式细胞仪由美国BD公司生产,型号FACSCalibur。HGGR-2000放射性粒子治疗计划系统 (TPS)平台由珠海和佳公司生产。

1.4治疗方法所有患者均行上腹部CT平扫及增强扫描,将图片输入粒子治疗计划系统(TPS),制定碘125粒子植入治疗计划。常规消毒,铺无菌巾,5%利多卡因局部浸润麻醉。嘱患者屏气,CT引导下进针至靶点,扫描确认,依次植入若干支植入针,再次扫描确认。边退针边间隔0.5～1.0 cm植入碘125粒子,植入完毕再次CT扫描观察植入效果。两组患者术后均常规行保肝、镇痛等对症治疗。治疗组将去甲斑蝥酸钠20 mg加入0.9%氯化钠溶液250 ml中,静脉滴注，1次/d,连续给药14 d。

1.5观察指标(1)碘125粒子植入术前后肝功能指标、Child-pugh分级。(2)血清AFP、VEGF、T淋巴亚群检测指标(CD4、CD8)治疗前后的变化。(3)治疗后6个月复查肝脏增强CT，测量可见病灶直径。疗效判定按照RECIST标准评价：完全缓解(CR)，肿瘤消失；部分缓解(PR)，肿瘤缩小，较前至少减少30%；病变进展(PD)，肿瘤较前增加20%,或者出现1个或多个新病灶；病变稳定(SD)，介于PD和PR之间。(4)疼痛缓解情况。(5)穿刺点有无出血、胆瘘、胰瘘、小肠瘘，以及碘125粒子迁移其他脏器等并发症。(6)不良事件和不良反应。(7)总生存期及中位生存期。

1.6随访两组患者均通过电话、门诊复查等形式随访，随访时间截至2015年6月30日。

2　结果

2.1两组患者治疗前后血白细胞的变化分别于治疗前1 d、治疗后30 d，查血分析。结果显示：治疗后30 d，治疗组有3例白细胞与治疗前相比降低，正常52例，升高5例；对照组有18例白细胞降低，正常41例，升高1例。两组比较差异有统计学意义(χ2=-14.68，P<0.05)。

2.2两组患者疼痛缓解情况治疗组完全缓解35例、部分缓解12例、轻度缓解13例；对照组完全缓解34例、部分缓解16例、轻度缓解10例。两组比较差异无统计学意义(χ2=-0.98，P>0.05)。

2.3两组患者肝功能、AFP治疗前后变化对两组治疗前、治疗后30 d。60 d的血清ALT、AST、STB、AFP指标比较发现，对照组和治疗组治疗后30 d。60 d同组比较，治疗后各检测指标均有不同程度下降(P<0.05)。组间比较显示，治疗组优于同时期对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2　两组患者肝功能、AFP治疗前后的变化±s)

注：同组治疗前比较，P<0.05；*#与同组治疗后30 d、60 d比较，P<0.05；*#△治疗组与对照组同期比较，P<0.05。

2.4两组患者治疗前后血清VEGF浓度变化的比较治疗组血清VEGF较对照组同期检测值明显下降，两组检测结果比较，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

表3　两组治疗前后血清VEGF浓度比较单位：pg/ml

2.5两组治疗前后T细胞淋巴亚群变化比较(表4)治疗组治疗后60 d淋巴细胞亚群CD4、CD8细胞数百分比明显高于对照组同时期百分比，治疗组治疗前后T淋巴亚群检测结果显示治疗后T淋巴亚群所占百分比较治疗前明显增高，两者比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表4　两组治疗前与治疗后60 d T淋巴细胞亚群细胞数百分比的变化(%)

注：*CD4检测百分比与同组治疗前比较，P<0.05；△CD8检测百分比与同组治疗前测得值比较，P<0.05。

2.6两组治疗后近期临床疗效观察治疗后6个月复查肝脏增强CT，测量可见病灶直径，按照RECIST标准评价。治疗组：CR 32例，PR 15例，SD 7例，PD 6例；对照组：CR 26例，PR 11例，SD 8例，PD 15例。治疗组的临床缓解率为89.99%，对照组为75.12%，治疗组临床缓解率明显优于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.68，P<0.05)。

2.7两组治疗后不良反应比较(表5)治疗组与对照组不良反应差异无统计学意义(χ2=1.42，P>0.05)。

表5　两组治疗后不良反应比较

2.8两组患者生存曲线比较(图1)两组随访时间1～60个月，随访率100%。治疗组中位生存期23个月，对照组中位生存期19个月。两组中位生存期比较，差异有统计学意义(χ2=8.29，P<0.05)。

图1　两组患者生存曲线比较

3　讨论

碘125粒子植入术治疗原发性肝癌具有创伤小,靶区剂量分布均匀,对周围正常组织损伤小的特点,能够提高病变的局部控制率和患者的生存率,可以有效改善患者的生活质量,在肝癌的非手术治疗中具有重要地位[4-5]。但是相关文献报道单纯的碘125粒子植入术患者大都容易出现局部复发率高，外周粒细胞减少等弊端。这与肿瘤具有较强的诱导血管再生的能力，促进血管生成因子的产生以及碘125放射粒子γ射线的骨髓抑制等有关[4-8]。去甲斑蝥酸钠可诱导肝癌细胞的凋亡,使细胞生长阻断在G2+M期，能够促进淋巴细胞分泌白细胞介素-2增强机体的免疫功能,能抑制白细胞介素-8的分泌,减少新生血管生成,抑制肿瘤转移,而且还能促进骨髓造血干细胞成熟、分化，以及边缘池粒细胞的释放，从而起到升白细胞的作用[9-10]。

本研究采用碘125粒子植入联合去甲斑蝥酸钠治疗原发性肝癌，结果显示治疗组肿瘤近期缓解率达到89.99%，明显高于对照组的75.12%(P<0.05)。从患者治疗前后血清VEGF的变化也可以看出，治疗组治疗后60 d血清VEGF测得值较同时期对照组血清VEGF明显下降；同组比较，治疗组治

疗后60 d比治疗前VEGF测得值明显降低(P<0.05)，这也进一步证明了去甲斑蝥酸钠酸钠可以抑制肝癌组织血管增生，与碘125植入术联合治疗有协同作用。患者治疗前后T淋巴亚群检测显示，治疗组经碘125植入术后静脉使用去甲斑蝥酸钠治疗，能有效增强患者机体免疫力。对患者肝功能、骨髓抑制也有一定程度的改善作用，而且未发现碘125粒子植入术联合去甲斑蝥酸钠的治疗方案能增加患者治疗后的不良反应，对于患者远期治疗效果如中位生存期、总生存期也有不同程度的提高。

综上所述，碘125粒子植入联合去甲斑蝥酸钠治疗原发性肝癌是一种安全有效的治疗方案,值得在临床中推广和进一步研究。

[1]LIVRAGHI T, MAKISALO H, LINE P D, et al. Treatment options in hepatocellular carcinoma today[J].Scand J Surg, 2011,100(1):22-29.

[2]钱建民. 肝癌外科治疗的临床进展[J].中国肿瘤外科杂志，2009,1(1)：7-10.

[3]王东.早期肝癌的多学科综合治疗[J/CD].中华临床医师杂志:电子版,2011,5(9):2503-2505.

[4]张全会，韩新巍，焦德超.动脉灌注化疗栓塞术联合125 I放射粒子植入治疗原发性肝癌临床研究[J].中国实用医刊，2014,41(9):68-69.

[5]郭青，李岩，颜玉茂，等．TACE联合125I放射性粒子植入治疗原发性肝癌的疗效观察[J]．医学影像学杂志，2012，22(7)：1130-1132．

[6]周涛，王欣.原发性肝癌患者介入治疗前后血清血管内皮生长因子的变化及其临床意义[J].中国综合临床，2015,31(3):246-247.

[7]孟永斌，陈红云，翟笑枫，等.肝脏放射性粒子植入对肝癌患者肝功能及血常规的影响[J].现代中西医结合杂志，2012,21(33):3662-3663.

[8]丁正华，丁志强. 肝细胞癌中DLK1、垂体瘤转化基因和血管内皮细胞生长因子的表达及其临床意义[J].临床外科杂志，2014，22(10)：791-793.

[9]薄常文,李娜，安永辉，等.单纯调强放疗对比联合斑蝥酸钠维生素B6注射液治疗原发性肝癌的临床疗效对比分析[J]. 国际肿瘤学杂志，2014,41(1):79-80.

[10]杨海昆，刘会平，赵浩亮.去甲斑蝥酸钠注射液对人类肝癌HepG2细胞侵袭迁移、黏附的抑制作用[J].肿瘤研究与临床，2012,24(10):678-681.

The clinical study of iodine-125 seed implantation combined with disodium norcantharidate in the treatment of primary liver cancer

KEHuai1，LIXiangnong2.

(1.DepartmentofSurgery,YangxinCountyHospitalofTraditionalChineseMedicine，Huangshi435000，China；2.DepartmentofSurgery,TheAffiliatedHospitalofXuzhouMedicalCollege，Xuzhou221002，China)

LIXiangnong,E-mail:xnli2002@aliyun.com

Objective To observe the clinical therapeutic effects of iodine-125 seed implantation combined with disodium norcantharidate in the treatment of primary liver cancer. Methods120 cases of hepatocellular carcinoma were randomly divided into two groups and underwent iodine-125 seed implantation, 60 patients were given disodium norcantharidate 20 mg/d and treated 14 days, as the treatment group; other 60 cases of postoperative routine symptomatic and supportive treatment, as the control group .With 1-60 month follow-up. All patients were detected with biochemical, immunological indicators respectively in 30 days and 60 days after operation. ResultsThe clinical remission rate, serum VEGF concentration was significantly lower, AFP significantly reduced ,liver function improved significantly, T lymphocyte subsets group CD4, CD8 detection index higher, the difference was statistically significant(P<0.05).ConclusionIn the iodine-125 seed implantation combined with disodium norcantharidate treatment of primary liver cancer, the clinical effect is significant and worth futher studying.

Iodine-125；Iodine radioisotopes；Primary hepatic carcinoma;Disodium norcantharidate;Treatment

435000湖北黄石，阳新县中医医院普外科(柯怀)； 221002江苏徐州，徐州医学院附属医院 普外科(李向农)

柯怀，男，研究生在读，副主任医师，研究方向：肝胆胰外科，E-mail：13376373759@189.cn

李向农，男，博士，主任医师，教授，研究方向：肝胆胰外科，E-mail:xnli2002@aliyun.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.03.008

1674-4136(2016)03-0173-04

2015-12-25][本文编辑：钦嫣]