血浆纤维蛋白原水平与2型糖尿病神经病变的关系

李利阳， 高　松， 虎晓燕， 魏欣辉， 李　帆， 李　鹏， 董宝宁

(1陕西省宝鸡市第二人民医院内分泌科； 2陕西省宝鸡市陈仓区医院, 陕西　宝鸡　721000)



血浆纤维蛋白原水平与2型糖尿病神经病变的关系

李利阳1， 高松1， 虎晓燕1， 魏欣辉1， 李帆1， 李鹏1， 董宝宁2

(1陕西省宝鸡市第二人民医院内分泌科；2陕西省宝鸡市陈仓区医院, 陕西宝鸡721000)

目的探讨纤维蛋白原(FIB)与2型糖尿病神经病变之间的关系。方法选取2型糖尿病患者252例，其中痴呆60例，周围神经病变106例，颅神经病变42例，单纯糖尿病无并发症者44例，另取体检者(健康人群)50例，测定FIB水平。寻找影响FIB因素，予以干预，观察糖尿病神经病变改善情况。结果糖尿病神经病变(痴呆、外周神经病变、颅神经病变)、单纯糖尿病、健康人群三者间FIB差异有统计学意义(F=77.64、114.02、30.84，P值均<0.01)；重度糖尿病外周神经病变血浆FIB高于轻度患者 (t=5.244 8，P<0.01),而痴呆以及颅神经病变的重度与轻度之间血浆FIB无明显差异(t=0.827 3、0.581 2，P>0.05)；高FIB与正常FIB患者相比，吸烟程度、血小板参数(MPV、PDW)等情况有显著的差异性(t=12.375 8、8.671 8、13.191 5，P均<0.01)，而血脂水平(TG、TCH、LDL、HDL)、血糖水平(HbA1c)水平则无明显差异(t=1.052 8、1.024 3、0.819 4、0.740 4、1.511 8，P均>0.05)；Spearman分析显示，FIB与糖尿病外周神经病变呈正相关 (r=0.8743，P<0.01)，而与糖尿病脑老化痴呆和颅神经病变之间无显著相关性(r=0.481 8、0.439 4，P值均>0.10)。结论FIB水平增高是2型糖尿病神经病变的原因之一，戒烟、抗凝治疗有可能延缓病情的进展。

纤维蛋白原； 2型糖尿病神经病变； 血小板参数； 吸烟

糖尿病神经病变是糖尿病在神经系统发生的多种病变的总称。是糖尿病三大并发症之一，比糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病发病率高，症状出现早，对患者的健康造成严重威胁。其分类至今缺乏一致意见，有按解剖学分类，有按病变部位分类，有按发病机理分类，也有按治疗结果分类等。糖尿病神经病变的分类如下[1]：(1)周围神经病变；(2)植物神经病变；(3)颅神经病变；(4)脊髓病变；(5)脑部病变(包括糖尿病脑病-糖尿病可使全身许多组织器官老化加速，散发的老年性痴呆可能为脑型二型糖尿病)；(6)糖尿病性肌营养不良症(或称肌萎缩)；(7)糖尿病孕妇产下的婴儿神经病变。本研究选择糖尿病周围神经病变、颅神经病变、老年性痴呆作为观察对象，发现血浆纤维蛋白原(fibrinogen ，FIB)存在不同程度的异常，早期干预可能会有较高的社会经济效益比。现将FIB与2型糖尿病神经病变的关系分析如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2010年1月-2015年8月在宝鸡市第二人民医院、陈仓区医院住院的2型糖尿病患者252例，均符合2011年美国糖尿病协会对糖尿病诊断和分型标准[2]，糖尿病神经病变者208例，单纯糖尿病(无并发症者)44例。选取在宝鸡市第二人民医院门诊体检的健康人群50例。其中痴呆组60例：学习记忆障碍是糖尿病中枢神经系统并发症的主要临床表现，2型糖尿病患者主要出现遗漏、曲解，大小错误及遗忘错误。有临床症状的基础上，使用简易智能精神状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)对所受试者进行认知功能测试，判定分数<26分有认知障碍(将17～26分者定位轻-中度，31例；将0～16分患者定位重度，29例)[3]，排除有脑血管意外患者。周围神经病变组106例，行10 g尼龙丝检查法及利用音叉或生物震动阈测量仪定量测出患者震动感觉，可以早期诊断糖尿病周围神经病变[4]。神经感觉阈值(Vibration Perception Threshold, VPT)是定量感觉检查的一种重要方法，能及早发现严重并发症的高风险人群。以VPT≤24 V为轻-中度，VPT>25 V为重度，本组资料轻-中度66例，重度40例。排除颈腰椎病变、格林-巴利综合征、维生素B12缺乏、酒精中毒、各种药物中毒引起的多发性神经炎。颅神经病变42例，其中动眼神经损害者28例，临床表现：眼肌麻痹；复视；瞳孔大小及反射改变。患有3个症状为重度，患有1～2个症状者为轻-中度；面神经损害14例，采用House-Brackmann[5]面神经功能分级评定，Ⅳ级及以上者定为重度，Ⅰ～Ⅲ级者定为轻-中度。二者合计颅神经病变重度17例，轻-中度25例。排除脑血管意外、面神经炎、重症肌无力、颅内动脉瘤、甲亢性眼肌病、颅内感染、颅内肿瘤等原因。以单纯糖尿病(44例)及健康人群(50例)为对照组，糖尿病神经病变为观察组。入选者均具有初中及以上文化程度，年龄40～75岁，男女比例为1.8∶1。观察组与对照组在年龄、性别、文化程度等方面无明显差异(P>0.05)，具有可比性。排除标准：检测前2 w应用过肝素、阿司匹林、潘生丁、前列腺素E、低分子右旋糖酐、银杏叶等制剂和各种抗蛇毒类抗凝药物及降血脂类药物；有严重肝功能异常、尿毒症、糖尿病酮症酸中毒、严重创伤的患者除外。

1.2研究方法每位受试者均接受姓名、年龄、性别、吸烟、文化程度、既往病史以及用药等情况调查。清晨空腹采血,行FIB检测，行血小板体积(mean platelet volume, MPV)、血小板分布宽度(platelet distribution width,PDW)、甘油三酯(triglycerideTG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、胆固醇(cholesterol，TCH)、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)等测定。由专业医务人员进行MMSE评定；行10 g尼龙丝、音叉、震动感觉测量仪(取大脚趾末端检查3次求取平均值)等检查。

2　结果

2.1糖尿病神经病变患者与单纯糖尿病患者、健康人群的血浆FIB水平的比较糖尿病神经病变(痴呆、外周神经病变、颅神经病变)、单纯糖尿病及健康人群三者间FIB均有明显差异性(F值分别=77.64、114.02、30.84，P值均<0.01)；而组间两两比较，糖尿病神经病变患者的血浆FIB均明显高于单纯糖尿病患者以及健康人群 (q值分别=9.603 7、17.491 5；11.971 3、20.504 3；8.059 7、15.080 0，P值均<0.01)。单纯糖尿病患者的血浆FIB水平亦高于健康人群，二者之间差异有统计学意义(q值=4.941 0，P<0.01)。提示糖尿病神经病变患者可能与血液的高凝状态有关(表1)。

表1　糖尿病神经病变患者与对照组FIB的比较(±s， g/L)

2.2不同严重程度糖尿病神经病变患者的FIB水平变化重度糖尿病外周神经病变患者血浆FIB高于轻度患者，差异有统计学意义(t=5.244 8，P值<0.01)；而痴呆以及颅神经病变的重度患者与轻度患者之间血浆FIB相比较，差异无统计学意义(t值分别=0.827 3、0.581 2，P>0.05)。说明可能随着2型糖尿病外周神经病变加重，血浆FIB水平越来越高。血浆FIB的水平可能与糖尿病外周神经病变的严重程度有关，而与痴呆及颅神经病变的严重程度关系不密切(表2)。

表2　不同程度的糖尿病神经病变FIB水平比较(±s， g/L)

2.3与糖尿病神经病变患者血浆FIB水平相关的因素分析血浆FIB升高(FIB>4.0 g/L，135例)与血浆FIB正常(FIB≤4.0 g/L，73例)的2型糖尿病神经病变患者比较，吸烟程度、血小板参数、血小板体积分布宽度(PDW)、血小板平均容积(MPV)等有明显差异(t值分别=12.375 8、8.671 8、13.191 5，P值均<0.01)，提示吸烟支数多，血小板体积、分布宽度变异程度大的患者，其血浆FIB升高；而血脂水平(TG、TCH、LDL、HDL)、血糖水平(HbA1c)水平则无明显差异(t值分别=1.052 8、1.024 3、0.819 4、0.740 4、1.511 8，P值均>0.05)，说明血脂、血糖水平与FIB关系不密切(表3)。

表3　与糖尿病神经病变患者血浆FIB水平相关的因素分析(±s， g/L)

2.4Spearman相关分析将糖尿病神经病变与血浆FIB进行Spearman相关性的分析，血浆FIB水平与糖尿病外周神经病变呈正相关(r=0.874 3，P<0.01)，而糖尿病脑老化痴呆和颅神经病变虽然血浆FIB水平升高，但FIB水平与它们之间无显著相关性(r=0.481 8、0.439 4，P均>0.10)。

3　讨论

大量研究表明，糖尿病患者体内存在凝血、纤溶功能及血小板活性异常，呈血液高凝状态，患者血浆FIB水平会明显升高[6]。这与本研究发现2型糖尿病患者(糖尿病神经病变+单纯糖尿病)血浆FIB水平显著高于健康人群是一致的。

痴呆发病率在糖尿病病例中高于正常人群，荷兰学者Wermer等[7]发现，纤维蛋白原水平升高与阿尔茨海默病和血管性痴呆的发病危险增加相关。尽管目前还不能明确FIB在痴呆发病中的确切机制，但多数人认为，这一作用可能与纤维蛋白原的止血特性有关。高水平的血浆FIB会增加脑血管粥样硬化，血管变细，脑组织因供血不足而发生脑萎缩，大脑皮质变薄，脑沟变质，患者出现智力减退甚或发生痴呆[8]。FIB还可与β3黏合素的受体结合，启动神经细胞上的表皮生长因子受体，后者会抑制神经轴突的生长，揭示血液与中枢神经系统损伤在分子水平上的联系。改变老年人血液凝血成分及粘滞度，可能有益于痴呆的预防及治疗。本研究发现糖尿病痴呆患者血浆FIB明显升高，但Spearman分析未提示二者之间存在明显的相关，考虑可能与本文所选仅60例为脑老化痴呆患者对象有关，而上述研究则是以血管性痴呆为主。

糖尿病周围神经病多见于糖尿病长期未控制者。在高血糖基础上, 多因素相互影响造成微血管内皮细胞增生, 内皮增厚, 血流动力学改变, 使周围神经组织缺血缺氧致轴突变性萎缩, 继而导致脱髓鞘改变, 脂代谢异常, 自由基增多, 神经生长因子缺乏而致。神经感觉阈值(VPT)评估的是由皮肤震动刺激引起的本体感觉通路的传导信息，神经选择性体现在有髓Aα和Aβ大感觉纤维。本文观察到神经感觉阈值-VPT值高的周围神经病变患者其血浆FIB水平明显升高，提示糖尿病周围神经病变的其发生和发展除与长期高血糖有关外，还可能与血液流变学异常等因素有关。邓红玲等[9]、王燕秋等[10]在糖尿病基础治疗基础上加用活血化瘀、改善血液粘稠度的中药治疗糖尿病性周围神经病变，有效地改善患者临床症状，提高患者外周运动和感觉神经的传导速度。

有研究证实糖尿病患者神经活组织检查普遍存在神经内膜微血管病变，神经内膜可见到纤维素沉积和血小板的聚集，动静脉吻合减少，上述变化均可导致神经细胞缺血缺氧，促进神经病变的发生，并证明用血管扩张剂后可得到改善[11]。

糖尿病颅神经病变的发生机制尚未完全明了，可能有代谢和非代谢两方面的因素，代谢紊乱导致神经轴突及髓鞘变性，非代谢原因主要是血管病变。本研究发现颅神经病变患者FIB升高，但未发现二者明显相关，可能与所选取的糖尿病颅神经病变患者的病例数较少有关，也可能有其他未发现的原因，还需进一步研究和探索。

吸烟是决定纤维蛋白原水平的最主要的因素，并有剂量依赖关系。吸烟可能与FIBβ-249基因型相互作用而使血浆FIB水平升高，并可影响Bβ-854基因型表达而使血浆FIB分子活性功能增强。糖尿病时血小板聚集、释放增加，其释放的a颗粒等分子可释放进入血循环，亦可使FIB升高。本研究结果发现吸烟的2型糖尿病神经病变患者其血浆FIB明显高于不吸烟的同类患者，证实了吸烟是影响血浆FIB水平的因素之一。

综上所述，本研究发现2型糖尿病神经病变患者血浆FIB水平显著高于单纯糖尿病及健康人群，并且随着2型糖尿病外周神经病变加重，血浆FIB水平越来越高。提示FIB是2型糖尿病神经病变的发生的重要原因之一，也是神经病变进一步加重、恶化的影响因素，而吸烟、血小板平均体积及分布宽度又会影响FIB水平。因此，2型糖尿病患者戒烟、抗血小板凝集、抗纤治疗，可能会对预防和延缓糖尿病神经病变的发生、进展起到一定的作用，给患者带来获益。

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(本文编辑杨晨晨)

The relationship between plasma fibrinogen and type 2 diabetic neuropathy

LI Liyang1， GAO Song1，HU Xiaoyan1， WEI Xinhui1， LI Fan1， LI Peng1， DONG Baoning2

(1DepartmentofEndocrinology，TheBaojiSecondPeople’sHospital,2TheBaojiChencangHospital,ShanxiBaoji721000,China)

ObjectiveTo study the relationship between plasma fibrinogenand type 2 diabetic neuropathy. Methods252 patients with type 2 diabetes mellitus (60 patients with dementia,106 patients with peripheral neuropathy，42 patients with cranial nerve lesion， 44 patients without complications) and 50 cases of healthy people were selected. All subjects were detectedplasma fibrinogen (FIB). To find the factors which affect FIB and intervene the factors, the improvement of diabetic neuropathy were observed. ResultsThe levels of plasma FIB had significant difference among the patients with diabetic neuropathy, diabetes patients without complications and healthy people (F=77.64, 114.02, 30.84，P<0.01)； The FIB of severe diabetic peripheral neuropathy patients was higher than that of mild cases (t=5.2448，P<0.01). There were no significant difference of FIB of severe cases and mild cases in dementia patients and cranial nerve lesions patients (t=0.827 3, 0.581 2，P>0.05)； Compared with normal FIB patients, the number of smoking and the levels of MPV, PDW indiabetic neuropathypatients in high FIB were significantly higher (t=12.3758, 8.671 8, 13.191 5，P<0.01). There were no significant difference in TG, TCH, LDL, HDL and HbA1c between the two groups (t=1.052 8, 1.024 3, 0.819 4, 0.740 4,1.511 8，P>0.05). Spearman analysis showed that the levels of FIB was positively correlated with the degrees of diabetic peripheral neuropathy (r=0.8743，P<0.01). There were no significant correlation between the levels of FIBand the degree of dementia and cranial neuropathy (r=0.4818、0.4394，P>0.10). ConclusionThe high level of FIB could be one of factors to worsen the type 2 diabetic neuropathy.Giving up smoking and anti-platelet aggregate may delay the disease progression.

Fibrinogen; type 2diabetic neuropathy; platelet parameters; smoking

宝鸡市卫生局2012年科研资助项目(2012-65)

李利阳(1971-)，女,硕士，副主任医师，研究方向：糖尿病及慢性并发症，胰岛素抵抗，β细胞功能减退，甲状腺疾病，E-mail: 1242282053@qq.com。

R587.2

A

1009-5551(2016)09-1159-04

10.3969/j.issn.1009-5551.2016.09.020

2016-07-20]