雷迪帕韦-索非布韦治疗丙肝肝硬化的疗效与安全性研究

龙云铸　谭英征　李丹　赵斌　傅金球　周青　傅京力　赵韵华

雷迪帕韦-索非布韦治疗丙肝肝硬化的疗效与安全性研究

龙云铸谭英征李丹赵斌傅金球周青傅京力赵韵华

目的探究雷迪帕韦（Ledipasvir）-索非布韦（Sofosbuvir）治疗丙肝肝硬化的疗效与安全性。方法选择株洲市中心医院自购药物治疗的80例株洲市丙型肝硬化患者，HCV-RNA水平≥80 IU/mL，肝硬化Child-Pugh分级属于A级，将患者分为肝硬化代偿期组和肝硬化失代偿期组，给与雷迪帕韦-索非布韦治疗，定量分析患者血清中HCV-RNA水平，检测患者病毒学应答情况。分析肝纤维化标志物水平，记录治疗过程中出现不良反应情况。结果接受雷迪帕韦-索非布韦治疗后肝硬化代偿期组和肝硬化失代偿期组有效率均为100%，其中肝硬化代偿期组HCV-RNA转阴率（71.05%）高于肝硬化失代偿期组（66.67%），代偿期组和肝硬化失代偿期组EVR、ETVR和SVR均发生改变，比例均高于85%，治疗后两组PC III和HA水平均显著低于治疗前。治疗后两组患者中出现不良反应的概率分别为4.76%和7.89%，包括2例疲乏，1例头痛，1例恶心和1例腹泻。结论雷迪帕韦-索非布韦治疗丙肝肝硬化具有更好的疗效，且安全性较高。

索非布韦；雷迪帕韦；联合用药；丙肝肝硬化；慢性丙型肝炎病毒治疗

慢性丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染是全球性的公共卫生问题，HCV患者极易发生肝硬化甚至肝癌，造成患者生存率降低，预后较差［1］。目前临床中治疗慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）的标准疗法是聚乙二醇干扰素（pegylated interferon，Peg-IFN）联合利巴韦林（ribavirin，RBV）注射治疗，但是皮下注射干扰素可导致患者产生多种不良反应，且不便于临床处理，目前已被禁止用于肝硬化治疗［2］。2014年10月10日美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了美国吉利德Gilead公司的药品雷迪帕韦-索非布韦（Ledipasvir and Sofosbuvir，商品名Harvoni片剂）上市，在临床Ⅲ期试验中，本药品对于治疗基因1型慢性丙型肝炎HCV成年患者具有良好的治疗效果［3］，本文中主要研究其治疗丙肝肝硬化的疗效与安全性。

材料与方法

一、一般资料

选择2015年3月至2015年9月我院自购药物治疗的80例株洲市丙型肝炎肝硬化患者，诊断符合中华医学会肝病学分会及传染病与寄生虫病学分会2004年修订的《丙型肝炎防治指南》［4］诊断标准，其中男性44例，女性36例，年龄18 ～63岁，平均（36.74±13.03）岁，病程5～22年。所有患者血清HCV抗体阳性＞6个月且HCV-RNA水平≥80 IU/mL，病毒分型均为基因1型，肝硬化Child-Pugh分级属于A级为肝硬化代偿期组，肝硬化Child-Pugh分级属于B、C级为肝硬化失代偿期组，其他并发病控制良好至少3个月以上。其中肝硬化代偿期患者38例，其中男性22例，女性16例，年龄18～60岁，平均（33.49±15.61）岁，病程7～22年。肝硬化失代偿期患者42例，其中男性22例，女性20例，年龄20 ～63岁，平均（33.99±13.86）岁，病程5～21年。排除其他肝炎病毒重叠感染、重症肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝炎、寄生虫肝病、酒精性肝病等患者。

结果

一、两组HCV-RNA改变情况

通过分析HCV-RNA水平发现，接受雷迪帕韦-索非布韦治疗后第4周肝硬化代偿期组和失代偿期组的HCVRNA转阴率分别为71.05%和66.67%，接受治疗后第12周HCV-RNA转阴率分别为84.21%和85.71%，接受治疗后第24周HCV-RNA转阴率均为100%，见表1。

表1　两组HCV-RNA转阴情况比较［n（%）］

二、两组病毒学应答情况的变化

通过分析两组病毒学应答情况，发现雷迪帕韦-索非布韦治疗可以促进肝硬化代偿期组EVR（86.84%）、ETVR （100%）和SVR（94.74%）和肝硬化失代偿期组的EVR （100%）、ETVR（95.24%）和SVR（90.48%）的改善情况，随着治疗结束，两组患者均出现病毒学应答减弱情况，见表2。

表2　两组病毒学应答情况比较［n（%）］

三、两组肝纤维化标志物的变化

通过比较血清中Ⅲ型前胶原（PCⅢ）和透明质酸（HA）发现，治疗前肝硬化失代偿期组和肝硬化代偿期组的PCⅢ和HA水平无显著差异，治疗后PCⅢ和HA水平均显著低于治疗前。并且肝硬化失代偿期组治疗后PCⅢ和HA水平显著低于肝硬化代偿期组（P＜0.001），见表3。

四、两组出现不良反应情况

肝硬化失代偿期组出现不良反应的概率为4.76%，包括1例疲乏和1例头痛。肝硬化代偿期组出现不良反应的概率为7.89%，包括1例疲乏，1例恶心和1例腹泻。两组不良反应发生率无明显差异（P＞0.05），见表4。

讨论

表3　两组肝纤维化标志物的变化（±s，μg/L）

表3　两组肝纤维化标志物的变化（±s，μg/L）

注：*与治疗前相比，P＜0.001，#与肝硬化代偿期组相比，P＜0.001。

组别nPCⅢt值P值HAt值P值治疗前治疗后治疗前治疗后肝硬化代偿期组38105.3±5.649.8±3.7*50.97＜0.001327.9±44.8141.6±23.1*22.78＜0.001肝硬化失代偿期组42107.5±3.932.4±3.6*#91.70＜0.001324.6±37.494.7±8.5*#38.85＜0.001 t值-1.120821.27--0.558812.35--P值-0.2658＜0.001--0.7207＜0.001--

丙型病毒肝炎是严重危害患者的健康和生命的疾病，我国HCV感染率高达3%，其中约1/3的患者可能恶化发展为肝硬化甚至肝癌。发生肝硬化的患者中，每年将有3%～5%患者癌变，即使是代偿期患者，每年有10%的患者肝功能恶化为失代偿，10年内死亡率高达80%［6］。

表4　两组不良反应情况比较（n）

HCV感染肝细胞后，依赖HCV特异性NS5B聚合酶产生子代RNA，在宿主细胞内扩增，而HCV蛋白则被HCV特异性的NS5A蛋白酶剪切并活化［7］。因副作用太大，标准的治疗方案干扰素+利巴韦林是禁用的，而双环醇加病毒唑疗法的疗效则不够理想，因此丙肝肝硬化患者迫切需要得到积极安全有效的治疗，新型抗丙肝病毒治疗的药物也亟需研究［8］。目前针对丙肝病毒治疗的靶点主要存在于丙肝病毒RNA的非结构蛋白编码区域，在丙肝病毒复制过程中，N3解旋酶、NS5A和NS5B发挥重要作用，因此目前治疗药物主要是通过抑制这三种酶的活性达到抗病毒效果。

2014年10月10日，美国FDA批准的吉利德Gilead公司的Harvoni片剂上市用于成年患者治疗基因1型慢性丙型肝炎HCV，其主要成分是索非布韦（Sofosbuvir）和雷迪帕韦（Ledipasvir）。其中索菲布韦已经被多次应用于临床治疗丙型肝炎，它是一种核苷聚合酶抑制剂，口服制剂，可有效避免皮下注射引发的不良反应如皮疹等。研究发现索菲布韦可以用于治疗慢性丙型肝炎，联合利巴韦林治疗时可有效缓解HCV基因型1、2、3型患者症状［9］。雷迪帕韦是针对HCV特异性NS5A蛋白酶的抑制剂，旨在通过抑制HCV蛋白的活化治疗慢性丙型肝炎［10］。但是在美国，索非布韦联合雷迪帕韦治疗的费用高达16.8万美元。2015年3月吉立德公司授权的仿制品开始销售，Sovaldi的药价已经开始暴跌。在东南亚国家的价格相当于12周疗程900美元，与将要上市的获得吉列德授权的印度仿制药的计划定价相同。一些印度大型仿制药公司与吉列德签署了授权协议，吉列德允许他们在91个最穷国家销售低价的Sovaldi仿制药，但中国不在此列。然而“格列卫”事件为国内患者提供了转机，株洲市的丙肝肝硬化患者通过多种渠道，从印度等东南亚国家购得该药。因此本文中主要研究2015年3月至2015年9月自购药物治疗的丙型肝硬化患者的治疗疗效。

通过分析HCV-RNA水平发现，接受雷迪帕韦-索非布韦治疗后24周肝硬化代偿期组和肝硬化失代偿期组HCVRNA转阴率均可达到100%，说明索非布韦-雷迪帕韦治疗可以更有效的抑制HCV的复制，可以用于治疗不同时期的肝硬化，且对肝硬化代偿期患者疗效更好。进而我们分析了两组患者病毒学应答情况，发现肝硬化代偿期组和肝硬化失代偿期组EVR、ETVR和SVR均发生改变，比例均高于85%，持续的病毒学应答减弱就意味着临床治愈，因此这个结果进一步说明雷迪帕韦-索非布韦治疗可以更有效的抑制HCV病毒的活力。此外，雷迪帕韦-索非布韦治疗对肝硬化代偿期组（86.84%）和肝硬化失代偿期组（100%）早期病毒学应答的疗效具有显著性差异（P＜0.05），有助于临床中对肝硬化患者进行较好的分型治疗。肝硬化过程中伴随着严重的组织纤维化过程，血清中Ⅲ型胶原增加而Ⅱ型胶原减少。本文中通过比较血清中Ⅲ型前胶原（PCⅢ）和透明质酸（HA）发现，治疗前肝硬化失代偿期组和肝硬化代偿期组的PCⅢ和HA水平无显著差异，治疗后PCⅢ和HA水平均显著低于治疗前，说明雷迪帕韦-索非布韦治疗可以缓解丙肝肝硬化情况。通过统计两组患者中出现不良反应的情况发现雷迪帕韦-索非布韦治疗肝硬化失代偿期组出现不良反应的概率为4.76%，包括1例疲乏和1例头痛。肝硬化代偿期组出现不良反应的概率为7.89%，包括1例疲乏，1例恶心和1例腹泻。不良反应概率较低，因此雷迪帕韦-索非布韦治疗肝硬化相较于传统治疗方案不良反应较少，安全性相对较高。

总之，与传统疗法相比，雷迪帕韦-索非布韦治疗丙肝肝硬化具有更好的疗效，且安全性较高。

［1］Halfon P，Goldiner I，Zelber-Sagi S，et al.Hepatitis C Virus［J］.J Viral Hepat，2013，20（S3）：16-42.

［2］Noel N，Michot JM，Besson C，et al.Distinct efficacy of pegylatedinterferon α2a and α2b during treatment of essential thrombocythemia［J］.Int J Hematol，2013，97（3）：438-439.

［3］Afdhal N，Zeuzem S，Kwo P，et al.Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection［J］.N Engl J Med，2014，370 （20）：1889-1898.

［4］中华医学会肝病学分会中华医学会传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南［J］.中华传染病杂志，2004，22（2）：131-136.

［5］中华肝脏病学会肝纤维化学组.肝纤维化诊断及疗效评估共识［J］.中华肝脏病杂志，2002，10（5）：327-328.

［6］Jacobson IM，McHutchison JG，Dusheiko G，et al.Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection［J］.N Engl J Med，2011，364（25）：2405-2416.

［7］Sarrazin C，Hézode C，Zeuzem S，et al.Antiviral strategies in hepatitis C virus infection［J］.J Hepatol，2012，56（Suppl 1）：S88-S100.

［8］Poordad F，Hezode C，Trinh R，et al.ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis［J］.N Engl J Med，2014，370（21）：1973-1982.

［9］Lawitz E，Mangia A，Wyles D，et al.Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection［J］.N Engl J Med，2013，368 （20）：1878-1887.

［10］Kowdley KV，Gordon SC，Reddy KR，et al.Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis［J］.N Engl J Med，2014，370（20）：1879-1888.

（本文编辑：李跃）

10.3969/j.issn.1672-2159.2016.03.022

412007株洲市中心医院

二、治疗方案

根据病人病情分为肝硬化代偿期组（38例）和肝硬化失代偿期（42例）。两组均进行雷迪帕韦-索非布韦治疗，商品名Harvoni片剂（美国吉利德公司）400 mg（1片），1次/d。疗程24周。

三、检测指标

实验开始前分别检测患者的肝肾功能、血常规、甲状腺功能、肝抗原谱、腹部超声心电图等，各项目均采用全自动分析仪进行，育龄女性排除妊娠，治疗过程中每2周检查一次，并对患者不良反应进行记录。各组患者治疗前在年龄性别和常规检测结果中不存在显著性差异。另外，分别于治疗前、治疗后第4、12、24周收集患者血液样品，利用HCV-RNA定量试剂盒检测血液中HCV-RNA表达情况。

四、疗效评估

参照《肝纤维化诊断及疗效评估共识》［5］中的有关标准拟定：①HCV-RNA（-）为转阴，说明疗效显著，明显下降为好转；②肝纤维化标志物下降＞40%；③生化项目好转或恢复正常；④超声下门静脉主干内径及脾脏厚度缩小。以上4项均符合为有效。

五、病毒学应答评估

早期病毒学应答（early virus response，EVR）：治疗12周时血清HCV-RNA呈阴性；治疗结束时病毒学应答（endtreatment virusre response，ETVR）：治疗结束时血清HCVRNA含量小于检测小于80 IU/mL；持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）：治疗结束后至少随访24周时血清HCV-RNA定量检测小于80 IU/mL。

六、统计方法

2015-09-09）