胶质瘤放疗联合同期替莫唑胺化疗引起假性进展特点的系统评价*

杜德明，淡　冰，曾令春，彭宗清，李自强（都江堰市人民医院神经外科，四川成都611830）

胶质瘤放疗联合同期替莫唑胺化疗引起假性进展特点的系统评价*

杜德明，淡冰，曾令春，彭宗清，李自强△（都江堰市人民医院神经外科，四川成都611830）

目的探讨胶质瘤放疗联合同期替莫唑胺（TMZ）化疗后发生假性进展的临床特点。方法计算机检索Cochrane Library、Bandolier、PubMed、CNKI和维普资讯等数据库，收集1990～2014年胶质瘤放疗联合同期TMZ化疗后引起假性进展的研究、肿瘤疾病进展并描述生存分析的随机对照试验、列队研究、病例对照和回顾性病例分析研究。进行文献质量评价后对假性进展的临床特点进行归纳性描述。结果纳入病例对照研究1项，病例分析研究1项，文献结果尚可信。胶质瘤放疗联合TMZ化疗后影像学异常疑似肿瘤进展者占总放、化疗患者的42.4%（36/85）～53.3%（24/45），其中假性早期进展者占50.0%（18/36）～54.2%（13/24）；假性进展与手术范围有关，与放疗剂量、卡氏评分等无关，与年龄的相关性不确定；假性进展者较肿瘤进展患者的中位生存期和无进展生存期长。结论胶质瘤放疗联合TMZ化疗后出现假性进展的可能性较高，临床上需综合考虑，尤其要结合患者临床表现。

神经胶质瘤/放射疗法；神经胶质瘤/药物疗法；假性进展；替莫唑胺

胶质瘤是常见颅内原发性肿瘤，恶性程度高的胶质瘤治愈率、复发程度和预后均不甚理想［1］。治疗方法以外科手术为主，但由于肿瘤生长呈浸润性，手术难以彻底切除。据文献报道，胶质瘤单纯化疗效果常不满意［2-3］。因此，目前较为常见的治疗方案为术后辅以放疗联合替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化疗的综合治疗［4］。近年来，有研究发现，胶质瘤患者经放、化疗后病情出现“假性进展”，在影像学上表现为放、化疗后肿瘤区内强化范围扩大或出现新的强化区，可与肿瘤进展相混淆。至今该类临床试验研究尚少，且缺乏系统总结。本研究通过汇总相关的临床研究，对高级别胶质瘤放、化疗的假性进展特点进行系统评价，以期为临床诊治提供参考。

1　资料与方法

1.1资料

1.1.1纳入标准（1）研究类型：纳入的文献限制为随机对照试验、列队研究、病例对照和回顾性病例分析；（2）研究对象：活检或术后病理检查确诊为胶质瘤，并行放疗联合同期TMZ化疗的患者；（3）结果指标：因放、化疗造成胶质瘤假性进展和肿瘤进展包括生存相关数据。

1.1.2排除标准（1）研究对象少于15例的回顾性病例分析或个案报道；（2）化疗方案并非应用TMZ。

1.2方法

1.2.1检索策略计算机检索Cochrane Library、Bandolier、PubMed、CNKI（中国期刊全文数据库、中国期刊全文数据库世纪期刊、中国博士学位论文全文数据库、中国优秀硕士学位论文全文数据库）、维普资讯等数据库；检索时限：1990～2014年。分别以“Pseudoprogression、Pseudo-progression、Chemotherapy、Radiotherapy、Glioma”，“假性进展、放射治疗、化学疗法、胶质瘤”为检索词，在PubMed中采用Mesh主题词扩展和自由词结合检索，其他数据库采用主题词和款目词（关键词）配合检索。语种限制为汉语和英语。对纳入文献的参考文献进行手工检索。

1.2.2纳入文献筛选由参与本研究的人员进行分工，一名根据纳入和排除标准筛选和纳入文献，另一名进行核对，当对文献的纳入存在分歧时咨询本院专业人员进行商讨裁定。

1.2.3数据提取本研究参与者对已纳入的文献提取其中资料数据，如研究者、研究年份、研究类型、研究对象、假性进展和肿瘤进展及其生存期等数据资料。

1.2.4质量评价纳入的随机对照试验按随机对照试验的质量评价标准进行质量评价；纳入的列队研究、病例对照研究和病例分析文献按《现代临床流行病学》所描述的医学文献评价方法［5］针对文献类型、研究方案的设计与实施、结果的评价、统计学分析及结论的推导得出等进行评价。

1.3数据处理纳入研究（随机对照试验、病例对照试验）如无临床异质性和方法学异质性则采用meta分析，根据有无统计学异质性分别采用对应的随机效应模型和固定效应模型合并效应量；若临床异质性和方法学异质性较明显采用定性系统评价，不合并效应量。

2　结　果

2.1文献筛选情况初次检索后的31篇文献经阅读标题与摘要排除26篇，剩余的5篇经阅读全文，文献［6］在2个中文数据库中重复记录2次且部分病例未经放、化疗不符合纳入标准，故排除；文献［7］对假性进展和肿瘤进展生存情况等几无描述，因此，最终纳入2篇文献，见图1。

图1　文献筛选过程

2.2纳入研究特征最终纳入2项研究，其中病例对照研究1项，病例分析研究1项，见表1。

表1　纳入研究特征

2.3质量评价

2.3.1病例对照研究Gerstner等［8］研究中治疗组为放疗联合同期TMZ化疗，对照组为单纯放疗。文献述及了纳入和排除标准，研究对象为多形性胶质母细胞瘤患者；并对两组一般情况进行了统计学描述，同时对治疗方案、假性进展的确定方法、随访及患者生存情况进行了描述和分析。针对可能的相关因素，如年龄、手术范围、卡氏评分等进行了单因素和多因素分析，分析了上述因素与假性进展的关系。另外对影像资料的分析采用了盲法，生存分析使用了K-M曲线，结果较为准确、可信。

2.3.2病例分析研究Taal等［9］纳入的研究对象均符合欧洲癌症研究和治疗组织定义的诊断标准。对纳入患者的一般情况进行了统计学描述包括年龄、性别、组织学类型（其中多形性胶质母细胞瘤占68%）等；对治疗方案进行了详细描述包括放、化疗剂量与方法。对影像学表现为疾病进展的全部患者均进行了详细描述。生存分析也采用了K-M曲线。因此，研究结果较为可信。

2.4定性分析结果由于入选文献的异质性较大，故仅进行定性系统评价。

2.4.1放、化疗后假性进展构成比Taal等［9］研究结果显示，经放、化疗后在以多形性胶质母细胞瘤为主的参与研究的85例患者中影像学检查在放、化疗4周后出现早期进展表现36例，占42.4%（95%可信区间：31.5～52.5）；36例中确定为假性早期进展18例，占50.0%（95%可信区间：33.7～66.3），即假性早期进展占总患者数量的21.2% （18/85）。Gerstner等［8］研究结果显示，45例多形性胶质母细胞瘤患者放、化疗后早期影像学检查发现早期进展表现24例（53.3%）；24例患者中假性早期进展13例（54.2%），即假性早期进展占总患者数的28.9%（13/45）。

2.4.2假性进展患者年龄分布Taal等［9］研究表明，假性进展患者中位年龄（46岁）低于肿瘤早期进展患者（55岁），差异有统计学意义（P=0.034 2）。

2.4.3假性进展与放射剂量的关系Taal等［9］研究表明，假性进展患者放射剂量与肿瘤早期进展患者比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4.4假性进展的危险因素Gerstner等［8］研究显示，手术范围与假性进展有关（P=0.04），但并非独立危险因素。而其他因素，如年龄、卡氏评分等均不是危险因素。

2.4.5假性进展患者生存情况Gerstner等［8］研究显示，假性进展患者中位生存期（24.4个月）高于肿瘤进展患者（15.9个月），中位无进展生存期（22.0个月）也高于肿瘤进展患者（7.0个月）。Taal等［9］比较了假性进展患者与肿瘤早期进展患者的生存曲线，结果表明，假性进展患者的生存期较肿瘤进展患者至少多处于稳定状态6.0个月，即假性进展患者较肿瘤进展患者多6.0个月的无进展生存期。

3　讨　论

假性进展最常见于高级别胶质瘤放疗联合同期TMZ化疗的患者，其病灶在影像学上表现为原有区域增大或出现新的区域，但并非真正的肿瘤进展，也非放射性坏死，是在影像学表现上酷似肿瘤进展，但可逆的影像学变化。假性进展机制至今尚未阐明，可能与O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶蛋白表达有关［10］；另外可能的原因是放疗所致毛细血管通透性增加，而同时联合TMZ化疗对肿瘤和血管内皮细胞均有作用，因而致瘤周水肿，当水肿等反应减轻或消失后影像学检查特征呈可逆性表现。Taal等［9］研究表明，同期放、化疗更易见此现象。

Gerstner等［8］和Taal等［9］研究显示，假性进展患者的生存期长于肿瘤进展患者；Taal等［9］研究表明，假性进展患者的无症状生存期也长于肿瘤进展患者6.0个月。该现象也提示，这种可逆的影像学改变并非肿瘤进展，因此，对二者的认识、治疗均应区别对待，区别假性进展与肿瘤进展非常具有临床意义。

Taal等［9］报道的放、化疗后4周时间出现假性进展与de Wit等［11］报道的假性进展常发生于放疗后3.0个月内相符。Taal等［9］报道在影像学上表现为假性进展患者占42.4%（36/85）；Gerstner等［8］报道在影像学上表现为假性进展患者占53.3%（24/45）。经进一步确认，Taal等［9］报道假性早期进展者占50.0%（18/36），Gerstner等［8］报道假性早期进展者占54.2%（13/24），说明在胶质瘤放、化疗早期影像学呈假性早期进展表现的数量几乎占总数量的一半。另外多形性胶质母细胞瘤在放疗联合同期化疗后出现放射性坏死的影像学表现也可为瘤周区域扩大［12］，占所有影像学瘤周区域扩大的26.9%（7/26），低于Gerstner等［8］研究中的54.2%（13/24）。因此，在胶质瘤放疗联合同期化疗早期影像学表现为假性进展时假性早期进展的可能性几乎占50.0%；若放疗方法和方案得当，放射性坏死的可能性较假性进展的可能性低。提示胶质瘤放、化疗后如影像学表现为瘤周区域扩大需最先考虑的是假性进展，而不应武断地诊断为肿瘤进展或复发。此时需结合患者临床表现等进行综合评价，如临床状况良好，对假性进展患者改变治疗方案时需慎重考虑；若临床表现恶化［9-10］，伴颅内高压、影像学检查除增强和病灶扩大外，同时有明显的占位效应时应考虑紧急手术减压［13］；在诊断上侧重考虑为肿瘤进展或复发。

Taal等［9］研究表明，假性进展患者中位年龄低于肿瘤进展患者，可能反映了年龄越大，预后越趋于不良，肿瘤进展可能性更大。但Gerstner等［8］研究表明，年龄并非假性进展的危险因素，因此，假性进展与年龄的相关性不确定，尚需进一步研究。同时，对个体很难根据年龄判断是否为假性进展，临床应用的意义非常有限。

在对假性进展的危险因素分析中，Gerstner等［8］研究表明，除手术范围是与假性进展有关的危险因素但并非独立危险因素外，其余因素皆可能与假性进展无关。因此，如果胶质瘤手术涉及功能区仅进行了部分切除，则在放、化疗后的核磁共振成像检查出现的假性进展表现时可着重考虑为肿瘤进展的可能。

综上所述，在胶质瘤放疗联合同期化疗后影像学表现为瘤周区域扩大或出现新的强化区域的可能性几乎占所有治疗患者的一半。而这些影像学异常的患者首先需考虑为胶质瘤的假性进展，然后才是胶质瘤的早期进展和放射性坏死。对个体而言，应结合临床多因素共同考虑假性进展的可能，如手术切除范围大小、患者基本情况、经治疗一段时间后影像学异常区域是否缩小或稳定等进行综合考虑。目前，已有文献报道，肿瘤进展时除影像学表现异常外，常伴临床症状恶化［9-10］，此为目前较为准确的判断方法。此外尚有文献报道，正电子发射电子计算机断层扫描［14］和磁共振波谱成像（MRS）［15］及磁共振灌注成像［14］对判断放射性坏死和假性进展具有一定意义，但尚需进一步研究证实。

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Radiotherapy combined with concomitant temozolomide chemotherapy causing glioma pseudo-progression：a systematic review*

Du Deming，Dan Bing，Zeng Lingchun，Peng Zongqing，Li Ziqiang△（Department of Neurosurgery，Dujiangyan Municipal People′s Hospital，Chengdu，Sichuan 6ll830，China）

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics of pseudo-progression occurrence after radiotherapy combinedwithconcomitanttemozolomide（TMZ）chemotherapyinglioma.MethodsThedatabasesofCochraneLibrary，Bandolier，PubMed，CNKI and VIP were retrieved by computer.The randomized controlled trials（RCT），cohort studies，case control and retrospective case analysis studies on radiotherapy combined with concomitant TMZ chemotherapy caused pseudo-progression from 1990 to 2014 were collected.After evaluating the literature quality，the clinical characteristics of pseudo-progression were performed the conclusive description.ResultsOne case-control study and 1 case analysis study were included.The results of documents could be believed.The tumor progress suspected by imaging abnormalities after radiotherapy combined with concomitant TMZ chemotherapy in glioma accounted for 42.4%（36/85）-53.3%（24/45）of total patients with radiotherapy and chemotherapy，in which the early pseudo-progression accounted for 50.0%（18/36）-54.2%（13/24）；pseudo-progression was related with the operative range and had no relation with the radiotherapeutic dose and KPS scores，its relation with the age was uncertain；the median survival period and progression-free period in the patients with pseudo-progression were longer than those in the patients with tumor progression.ConclusionRadiotherapy combined with TMZ chemotherapy has high possibility of psudo-progression，clinic needs to comprehensively consider，especially needs to combined with the patient′s clinical manifestations.

Glioma/radiotherapy；Glioma/drug therapy；Pseudo-progress；Temozolomide

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.17.003

A

1009-5519（2016）17-2627-03

四川省卫生厅科技项目（110123）。

杜德明（1983-），主治医师，主要从事神经外科常见肿瘤、颅脑创伤及脑出血的治疗研究。△

，E-mail：apollo-22@163.com。

2016-04-10）