慢性乙肝病毒感染者在激素或细胞毒类药物应用时的抗病毒治疗分析

何家卫　张美珍　邱云伟　余朝伟　朱肖鸿★

慢性乙肝病毒感染者在激素或细胞毒类药物应用时的抗病毒治疗分析

何家卫张美珍邱云伟余朝伟朱肖鸿★

目的 了解慢性乙肝患者在使用激素和细胞毒类药物时抗病毒治疗效果。方法 观察42例慢性乙肝病毒（HBV）感染者使用激素和细胞毒类药物者预防性抗病毒（观察组）与58例普通慢性乙肝病毒（HBV）感染者使用拉米夫定抗病毒治疗（对照组），对比两者抗病毒治疗后的丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常、血清中乙肝e抗原（HBeAg）阴转及血清转换、病毒学突破、HBV-DNA阴转情况。结果 两者在治疗后ALT恢复正常、血清中HBeAg阴转、病毒学突破差异无统计学意义（P＞0.05），HBV-DNA阴转差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 慢性HBV感染者使用激素或细胞毒药时需预防性抗病毒治疗，并注意监测HBV-DNA及耐药情况。

乙肝病毒感染 激素或细胞毒类药物 拉米夫定

研究已证实，慢性乙型肝炎（简称乙肝）患者由于合并其他疾病需要使用激素或细胞毒类药物时，其中约20%～50%的乙肝患者可出现乙肝病毒（HBV）再激活，可引起肝损害甚至肝衰竭［1］。因此我国2005年［2］及2010年发表的《中国乙肝防治指南》［3］意见中均指出，乙肝患者若由于其它疾病需要接受激素或细胞毒类药物治疗时， 需予以核苷类似物进行预防性抗病毒治疗。拉米夫定是最早用于治疗乙肝的核苷类似物，其通过抑制HBV-DNA聚合酶而抑制HBV复制， 使患者血清HBV-DNA和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平降低或复常， 肝组织学得到改善［4］。本资料对浙江省云和县人民医院58例普通乙肝患者与42例需使用激素或细胞毒类药物的乙肝患者使用拉米夫定抗病毒治疗48周的临床疗效进行总结和探讨。报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 随机选取2009年1月至2014年12月间门诊及住院乙肝患者100例，分为观察组和对照组。使用激素和细胞毒类药物为观察组，不使用激素和细胞毒类药物为对照组。观察组为肾病科、血液科、风湿免疫科门诊及住院的乙肝患者42例，其中男26例，女16例；年龄18～79岁，平均年龄（38±3）岁。服用拉米夫定抗病毒前符合：乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝核心抗体（HBcAb）均呈阳性；HBV-DNA≥1.0×103copy/ml，ALT异常（≥1ULN）27例，其ALT的基线水平为（118.07±34.83）U/L。其中肾病综合征8例、特发性血小板减少性紫癜6例、多发性骨髓瘤6例、非何杰金淋巴瘤5例、急性淋巴细胞白血病10例、类风湿性关节炎7例。其中长期用甲泼尼龙片18例、地塞米松12例、琥珀酸氢化可的松2例、环磷酰胺+强的松3例、环孢素7例等。对照组为感染科门诊及住院治疗的普通乙肝患者

58例，其中男38例，女20例；年龄23～73岁，平均年龄（39±2.5）岁。诊断符合2010年12月份发表的《中国乙肝防治指南》的标准，服用拉米夫定抗病毒前符合：HBsAg、HBeAg、HBcAb均持续呈阳性，HBVDNA≥1.0×103copy/ml，ALT反复异常（≥1ULN）＞6个月，其ALT的基线水平为（130.61±48.41）U/L；治疗时间≥1年；同时未接受任何免疫抑制剂治疗。排除标准：（1）明确合并有其他肝炎病毒、巨细胞病毒（CMV）等感染。（2）明确合并有人类免疫缺陷病毒感染及/或合并脂肪肝、酒精性肝炎、肝炎后肝硬化的患者。（3）怀孕期或哺乳期妇女。（4）曾有干扰素或核苷类药物抗病毒治疗者。

1.2治疗方法 两组共100例患者均口服拉米夫定100mg，1次/d。出现HBV-DNA阳转后在原治疗基础上加用阿德福韦酯片抗病毒治疗。抗病毒治疗时间≥1年，对照组观察期间不接受任何免疫抑制剂治疗。1.3 观察指标 治疗后记录每个入选病例在第12、24、48周的ALT、HBV-DNA、乙肝三系（定量）检测结果。观察ALT恢复正常、HBV-DNA阴转、HBeAg血清转换及病毒学突破（HBV-DNA≥1.0×103copy/ ml）等情况。

1.4统计学方法 采用SPSS17.0进行数据处理。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，两组间率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者血清ALT恢复正常情况比较 见表1。

表1　两组患者在12周、24周、48周ALT恢复正常率的比较［n（%）］

2.2两组患者血清HBV-DNA阴转情况比较 见表2。

表2　两组患者在12周、24周、48周HBV-DNA阴转率的比较［n（%）］

2.3两组患者血清中HBeAg阴转及血清转换情况比较 两组在12周、24周、48周的HBeAg阴转率均无统计学意义，见表3。在48周时，对照组中有2例出现HBeAg血清转换，治疗组中有6例出现血清转换。见表3。

表3　两组患者在12周、24周、48周HBeAg阴转率的比较［n（%）］

2.4病毒学突破 在治疗24～48周过程中，对照组、观察组中分别有2例、6例患者病毒学突破伴ALT反弹，其阳转率为3.45%（2/58）、14.3%（6/42），两者病毒学突破率差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组中有1例患者检测到耐药基因位点（YMDD）呈阳性。

3　讨论

我国是乙肝病毒感染大国，约25%为慢性乙型肝炎患者，临床上常见合并HBV感染的患者需使用激素及细胞毒类药物，因激素和细胞毒类药物的应用，可通过抑制T 淋巴细胞免疫活性，引起 HBV 复制活跃及在肝细胞内的感染扩散和特异性作用于 HBV 基因组上的应答元件，直接增高HBV-DNA的转录活性，导致隐匿性HBV感染的激活［5］。大量病毒攻击肝细胞导致大片肝细胞坏死，引起重症肝炎、肝衰竭。所以此类患者需在核酸类药物抗病毒的基础上接受激素或细胞毒类药物治疗，常用的核酸类药物抗病毒药物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等，其中恩替卡韦是推荐用于慢性乙肝患者使用激素和细胞毒类药物的预防性抗病毒药物。本资料中选用了拉米夫定预防性抗病毒，并定期观察疗效。所纳入的人群均符合慢性乙肝抗病毒治疗指征，通过观察普通慢性HBV感染者与使用激素或细胞毒类药物的慢性HBV感染者同时拉米夫定抗病毒治疗下12周、24周、48周的ALT恢复正常、血清中HBeAg阴转及血清转换、病毒学突破、HNBDNA阴转情况，结果显示两组HBV-DNA的阴转率差异有统计学意义（P＜0.05），其中对照组高于观察组。究其原因可能有以下几点：（1）乙肝患者使用激素或免疫抑制剂后， 机体免疫功能低下， 可能影响机体对抗病毒药物的应答。（2）基线ALT的影响。基线ALT水平对于抗病毒疗效均具有重要的预测价值， 基线ALT水平越高， 抗病毒的疗效越好。对照组的ALT基线高于观察组。另外，观察组中有1例患者检测到YMDD呈阳性，而对照组未发现。

1 印健，高苏俊，朱海杭.消化道恶性肿瘤化疗与乙型肝炎病毒再激活的临床分析.医学研究生学报，2013，26（11）：1186～1187.

2 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志， 2005，10（4）：348～357.

3 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.临床肝胆病杂志， 2011，27（1）：1～16.

4 吴娜，苏菲，张振华，等.拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效及其预测因素分析.实用肝脏病杂志， 2010，13（1）：29～30.

5 邓国华.应用免疫抑制剂患者乙肝病毒激活的监测与防治.北京医学，2012，34（12）：1074～1075.

323600浙江省云和县人民医院感染科（何家卫 张美珍 邱云伟 余朝伟）

310006 浙江中医药大学附属第一医院下沙院区感染科

（朱肖鸿）