多体素氢MRS鉴别脑胶质瘤术后复发与放射性脑损伤价值

黄　波　黄伟兰　薛翔文　覃若萍

多体素氢MRS鉴别脑胶质瘤术后复发与放射性脑损伤价值

黄波黄伟兰薛翔文覃若萍

目的 分析胶质瘤术后复发的风险因素，探讨多体素氢质子磁共振波谱（1H-MRS）在胶质瘤术后复发与放射性脑损伤鉴别诊断中的价值，为临床胶质瘤术后复发的诊断与治疗提供参考。 方法 收集37例胶质瘤术后患者一般临床资料、1H-MRS影像资料、随访资料及二次手术病理资料。根据术后随访及二次手术病理结果将37例患者分为胶质瘤术后复发组及放射性脑损伤组。单因素Kaplan-Meier分析术后胶质瘤复发的危险因素；两独立样本t检验分析比较胶质瘤复发组与放射性脑损伤组1H-MRS胆碱（Cho）、肌酸（Cr）、N-乙酰天门冬氨（NAA）比值差异；对存在明显差异的代谢物比值绘制受试者工作特性曲线（ROC）并评价诊断价值。结果 胶质瘤复发组Kaplan-Meier单因素分析显示，年龄、术前Karnofsky评分（KPS）、术后病理分型及术后是否联合药物化疗与胶质瘤复发有关（P＜0.05）；胶质瘤复发组NAA/Cr比值与放射性脑损伤组差异不显著（P=0.4494），而胶质瘤复发组Cho/Cr、Cho/NAA比值与放射性脑损伤组差异有统计学意义（P＜0.05）； Cho/Cr的ROC曲线下面积为0.67，最佳诊断阈值（OT）为（0.29，0.65），Cho/NAA曲线下面积为0.80，OT为（0.65，0.97）。结论 高龄、术前KPS评分越低、病理分型恶性度越高及未联合药物化疗的患者胶质瘤复发时间提前，更易复发；胶质瘤复发组Cho/Cr、Cho/NAA比值较放射性脑损伤组明显增高；Cho/NAA诊断价值高于Cho/Cr，但两者诊断价值中等。影像科医师应注重结合胶质瘤患者的临床资料进行分析以期提高复发诊断的准确性。

磁共振波谱 胶质瘤术后复发 放射性脑损伤

脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，手术切除辅以放化疗是目前胶质瘤主要的治疗手段。而放射性脑损伤是部分接受术后放疗患者的常见并发症，放疗射线可造成正常脑组织形态、功能发生改变，甚至可诱发肿瘤，其临床表现及影像结果与胶质瘤复发极其相似［1］。但胶质瘤术后复发与放射性脑损伤的临床病程、治疗手段及预后情况截然不同，能否早期、准确鉴别两者将直接关系患者远期生存情况。本研究通过分析本院37例胶质瘤术后化疗患者资料，探讨胶质瘤放疗术后复发的危险因素及氢质子磁共振波谱（1H-MRS）在胶质瘤放疗后复发与放射性脑损伤上的鉴别价值，为临床胶质瘤放疗后复发的早期诊断提供参考。

1　临床资料

1.1一般资料 选择2005年2月至2014年1月在本院行胶质瘤切除术的患者37例，其中男20例，女17例；年龄17～59岁，平均（37.45±10.28）岁。纳入标准：（1）术后病理证实为胶质瘤。（2）术后头颅MRI平扫及增强扫描显示肿瘤切除满意，未见残留肿瘤组织。（3）放射治疗后6个月，患者出现神经系统症状，影像学出现形态欠规则、水肿及占位效益明显，不均匀花环样、斑片状或结节样强化。（4）二次手术完善病理检查或能长期随访的患者。排除标准：（1）有MRI检查禁忌。（2）未行二次手术完善病理检查及不能配合长期随访的患者。（3）卡氏（KPS）评分＜60分。

1.2方法 （1）一般资料采集：采集患者一般资料，包括年龄、性别、肿瘤大小、症状持续时间、瘤周水肿程度、病理分级、肿瘤部位、术后癫痫及术后KPS评分。KPS评分又称功能状态评分，按症状与体征严重程度、是否需要照顾或治疗、活动状况及生活自理等进行量化评分，总分100分，得分越高，说明患者健康状况越好［2］。（2）手术治疗及术后放化疗：所有纳入研究的患者术后1周左右复查头颅MRI平扫及增强扫描均未见残留肿瘤组织。术后患者均接受放射治疗：外放疗2Gy/次，5次/周，共6周，总剂量为60Gy。部分患者联合化疗：替莫唑胺化疗首程150mg/（m2·d），连用5d，28d为1个疗程，与放疗同步，放疗结束后间隔4周改为75mg/（m2·d）再化疗4～6疗程［3］。放化疗前患者需满足白细胞≥4.0×109/L，中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，其他血常规、生化及凝血检查无明显异常。（3）MRS扫描方法：MRS扫描采用西门子MAGNETOM Verio 3.0T磁共振。常规解剖像采用轴位像T1WI、T2WI序列，并以MRI增强扫描像为基础进行1H-MRS测量区域的定位及感兴趣脑区（ROI）的选择，1H-MRS扫描采用单体素点分辨波谱序列（PRESS144），扫描参数：TR/TE 1000ms/144ms，FOV=240mm，体素=10mm，NEX=1。采样时尽量避免肿瘤囊性部分或正常脑组织混入ROI，同时尽量避免来自头皮、颅底骨骼、脂肪及脑脊液的干扰，并采集对侧正常区进行对比，ROI大小为2.0cm×2.0cm×2.0cm。波谱后处理由机器自带软件完成，最后测量代谢物峰值，选取胆碱（Cho）、肌酸（Cr）、N-乙酰天门冬氨（NAA）峰值及Cho/Cr、Cho/NAA进行统计学分析。（4）随访：采用门诊与电话随访相结合的方法进行为期＞5年的随访，第1年随访1次/3个月，第二年起随访1次/6个月。每次随访时均行头颅MRI平扫及增强检查，对出现神经系统症状、MRI检查考虑复发或放射性脑损伤的加做MRS，并根据MRS结果判断胶质瘤复发或放射性脑损伤。胶质瘤复发诊断标准：二次手术患者根据病理结果；未二次手术的根据随访结果，连续影像学检查病灶无变化或逐渐缩小，周围水肿及占位效应逐渐减轻，确诊为损伤，MRI显示新强化灶或原病灶进行增大确诊为复发。

2　结果

2.1MRS表现 TIWI病灶多呈低信号或混杂信号，T2WI呈高信号，有不同程度的占位效应，增强扫描均有不规则强化，较难辨别胶质瘤复发与放射性脑损伤。在MRS上，胶质瘤复发组NAA/Cr比值（0.9521±0.2485）与放射性脑损伤组（1.0457±0.4609）差异无统计学意义（P=0.4494）；胶质瘤复发组Cho/Cr比值（2.7324±1.3772）较放射性脑损伤组（1.330±0.2645）明显上升（P＜0.05）；而胶质瘤复发组Cho/NAA比值（3.0911±1.2190）与放射性脑损伤组（1.3239±0.2930）比较差异有统计学意义（P＜0.05），胶质瘤复发组Cho/NAA比值上升明显。放射性脑损伤1H-MRS表现：Cho、NAA、Cr均有明显下降，可见Lip波；胶质瘤复发1H-MRS表现：Cho明显上升、NAA下降、Cho/Cr比值下降。

2.2胶质瘤复发的单因素分析 胶质瘤复发组Kaplan-Meier单因素分析显示，年龄、术前KPS评分、术后病理分型及术后是否联合药物化疗与胶质瘤复发有关，高龄、术前KPS评分越低、病理分型恶性度越高及未联合药物化疗的患者胶质瘤复发时间提前，更易复发。

2.3ROC曲线 Cho/Cr的ROC曲线下面积为0.67，最佳诊断阈值（OT）为（0.29，0.65），Cho/NAA的ROC曲线下面积为0.80，OT为（0.65，0.97）。可见Cho/NAA作为诊断胶质瘤放射后复发指标，诊断价值高于Cho/Cr，但其ROC曲线下面积仍＜0.9，诊断价值中等。见图1。

图1　Cho/NAA与Cho/Cr的ROC曲线

3　讨论

术后辅助放化疗是目前胶质瘤规范化治疗中的重要环节，但在延长生存时间、改善生活质量的同时也带来不少负面影响，放射性脑损伤就是其中之一。无论是全脑放疗还是局部放疗，放射性脑损伤通常出现在原发肿瘤部位，为花环样强化灶，伴周围组织水肿与明显的占位效应，出现时间多为放射性治疗结束后6个月左右，在位置、影像学表现及发病时间均与胶质瘤复发相仿，因此临床较难鉴别［4］。

本研究发现高龄是胶质瘤放疗复发的危险因素，这可能与高龄患者身体素质较差，基础疾病较多，无法耐受放化疗甚至手术有关，临床上发现不少高龄患者因身体原因无法完成全疗程放化疗，而高龄患者更易出现高级别胶质瘤或高侵袭性低级别的胶质瘤［5］，这也是高龄患者术后胶质瘤易复发的原因之一。KPS评分是评价患者机能状态的重要指标，评分越高者越能全面配合治疗，使治疗更完整及规范，从而延长复发时间。胶质瘤病理分级与预后情况有着密切联系，这在临床上已成共识，本组病例分析同样表明胶质瘤复发时间与肿瘤病理分级相关（P＜0.05），胶质瘤级别越高复发时间越短［6］；胶质瘤的病理特征为瘤细胞增殖性大，高级别胶质瘤组织学上可见较多的核异型性、核分裂象及血管周围浸润，这些均是胶质瘤易复发的危险信号［7］。替莫唑胺是咪唑四嗪类衍生物，可有效通过血-脑屏障，抑制肿瘤细胞分裂的各个阶段，对核酸、蛋白质及肽亲核区均有作用，是目前胶质术后化疗的首选药物；替莫唑胺能诱导肿瘤细胞停滞在G2-M期，而该期也是放疗最敏感的时期，因此替莫唑胺有加强放疗敏感性的作用［8］；术后联合药物化疗能显著延长胶质瘤复发时间，较大程度上降低复发率。

1H-MRS可无创性对组织生化代谢进行定量或半定量分析，而代谢改变能反映病理改变，在鉴别放射性脑损伤与胶质瘤复发上具有一定价值。Cr总量相对恒定，无论在胶质瘤复发还是放射性脑损伤其变化均较少，通常作为内标准来比较NAA与Cho。Cho在胶质细胞中含量较多，胶质瘤复发时由于肿瘤细胞代谢活跃Cho明显增高，表现为Cho/Cr明显高于正常［9］。NAA是公认的神经元标记物，胶质瘤复发时NAA峰值轻度降低，但在放射性脑损伤组织中NAA依据放射性脑损伤程度有一个变化的过程，通常在放射性脑损伤早期仅有细胞膜结构破坏及能量代谢障碍，此时Cr与Cho明显下降，NAA相对升高。本研究中放射性脑损伤与胶质瘤术后复发NAA/Cr差异并不明显（P＞0.05），而胶质瘤复发Cho/NAA则明显高于放射性脑损伤，这可能与纳入研究的患者多数处于放射性脑损伤早期有关。相关研究发现，NAA下降越明显神经元损伤越严重，在放射性脑损伤晚期，NAA含量趋近于零，NAA/Cr明显下降。进一步ROC曲线分析发现，MRS在鉴别胶质瘤复发与放射性脑损伤上的价值相对有限，诊断价值仅为中等。综合胶质瘤复发因素Kaplan-Meier分析结论，影像科医师在实际工作中应注重结合患者的临床资料进行诊断将有助于提高诊断的准确性。

综上所述，准确鉴别胶质瘤术后复发及放射性脑损伤有助于早期、合理的制定治疗方案，提高患者术后的生活质量及延长生存时间。1H-MRS因其无创、早期等特点在临床鉴别胶质瘤复发及放射性脑损伤上有一定的优势，但其准确率并不高，应注重结合患者临床资料综合分析诊断。希望随着医学基础研究的进一步深入，在不久的将来能找到鉴别胶质瘤复发与放射性脑损伤更为有效的方法。

1 Smith JS， Chang EF， Lamborn KR， et al. Role of extent of resection in the long-term outcome of low-grade hemispheric gliomas. J ClinOncol，2008，26（6）：1338～1345.

2 Chambless LB，Kistka HM，Parker SL，et al. The relative value of postoperative versus preoperative Karnofsky Performance Scale scores as a predictor of survival after surgical resection of glioblastoma multiforme.J Neurooncol，2014， 26（7）：123～142.

3 Gumusay O，Cetin B，Ozet A，et al.Factors predicting recurrence in patients with grade III glial tumors： Impact of adjuvant temozolomide on recurrence. J BUON， 2014，19（4）：1035～1040.

4 步星耀，郭晓鹤，丁玉超，等.脑恶性胶质瘤术后放化疗肿瘤复发再手术治疗的临床研究. 中华临床医师杂志（电子版），2012，7（5）：15～17.

5 Aubry J F，Pauly K B，Moonen C，et al.The road to clinical use of highintensity focused ultrasound for liver cancer： technical and clinical consensus. Journal of Therapeutic Ultrasound，2013，1（1）：13～18.

6 邹艳，陆正齐，杨钦泰，等. MRI灌注和扩散加权成像对脑胶质瘤分级的比较研究. 中山大学学报（医学科学版），2010，1（3）：12～15.

7 Ulasov I，Thaci B，Sarvaiya P，et al.Inhibition of MMP14 potentiates the therapeutic effect of temozolomide and radiation in gliomas.Cancer Med，2013， 2（4）：457～467.

8 Zhang H，Ma L，Wang Q，et al.Role of magnetic resonance spectroscopy for the differentiation of recurrent glioma from radiation necrosis： A systematic review and meta-analysis.Eur J Radiol，2014，83（12）：2181～2189.

9 Di Costanzo A，Scarabino T，Trojsi F，et al.Recurrent glioblastoma multiforme versus radiation injury： a multiparametric 3-T MR approach. Radiol Med，2014， 119（8）：616～624.

Objective This study aims to provide a reference for clinical diagnosis and therapy of recurrent glioma by analyzing risk factors of recurrent glioma and investigating value of hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy（1H-MRS）on the differential diagnosis of recurrent glioma from radiation necrosis. Methods General information of 37 cases of postoperative glioma patients were collected，concluding clinical date，1H-MRS date，follow-up date and pathological date after reoperation. 37 case of postoperative glioma patients divide into recurrent glioma group and radiation necrosis group. Risk factors of recurrent glioma of the glioma patients were used Kaplan-meier Method . The ratio metabolites difference of Choline（Cho），Creatine（Cr），N-acetyaspartate（NAA）in 1H-MRS between recurrent glioma group and radiation necrosis group were compared by two independent t test. Receiver operating characteristic curve（ROC）of the ratio of metabolites were drawed，which had obvious differences between recurrent glioma group and radiation necrosis group and evaluated their diagnostic value. Results The result of Kaplan-meier analysis found age，preoperative Karnofsky score（KPS），postoperative pathological type，and whether or not combined with chemotherapy after operation were associated with recurrent glioma，which had statistics significance（P＜0.05）. The difference of the ratio of NAA/Cr in recurrent glioma group and radiation necrosis group was not significant with the P value was 0.45，but the difference of Cho/CR and Cho/NAA was significant（P＜0.05）. The area under the ROC curve of Cho/Cr was 0.67 with optimum threshold（OT）between（0.29，0.65），and the area of Cho/NAA was 0.80 with OT between（0.65，0.97）. Conclusion Recurrence time of postoperative glioma patients were advanced in those with advanced age，lower KOS score，highlevel pathological type and without chemotherapy and will be more likely to recur. The ratio of Cho/CR and Cho/NAA in recurrent glioma group was higher than in radiation necrosis group. Diagnostic of Cho/NAA is more valuable than Cho/Cr，but both of their diagnostic accuracy are in the middle level. Currently，image doctor can increase the accuracy of recurrent glioma by combining with clinical data.

magnetic resonance spectroscopy Glioma recurrence Radiation brain damage

537100 广西贵港市人民医院放射科

1.3统计学方法 采用SPSS10.0统计软件。胶质瘤复发危险因素的单因素分析使用Kaplan-Meier法，以Log-rank进行单因素假设检验，复发时间为非独立变量，分析选自临床、影像与病理的多个因素对胶质瘤复发时间的影响。放射性脑损伤与胶质瘤复发MRS各代谢物比值分析采用两独立样本t检验，两组存在明显差异的MRS代谢物比值将绘制受试者工作特性曲线（ROC）。根据ROC曲线分析MRS代谢物比值在鉴别胶质瘤复发与放射性脑损伤上的敏感度与特异度。P＜0.05为差异有统计学意义。