新型抗过敏药盐酸奥洛他定鼻喷雾剂的药学研究

肖学成　何　渊（湖北中医药大学药学院　武汉　430065）

新型抗过敏药盐酸奥洛他定鼻喷雾剂的药学研究

肖学成何渊*（湖北中医药大学药学院武汉430065）

经鼻腔局部用药是变应性鼻炎药物治疗中重要的手段，本文着重讨论新型抗过敏性鼻炎药物盐酸奥洛他定鼻喷雾剂的药理作用、毒理作用、药代动力学、不良反应，以期为临床治疗提供帮助。

盐酸奥洛他定鼻喷雾剂 过敏性鼻炎药物治疗

社会进步、人们生活质量提高，各类寄生虫病、营养不良以及细菌感染导致的疾病逐渐减少，然而各类变态反应引起的疾病却呈上升趋势，包括过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、支气管哮喘、皮炎、湿疹、慢性荨麻疹、过敏性休克等疾病。目前为止，我国变态反应性疾病发病率高达37.74%，其中，过敏性鼻炎（AR）的患病率已达1%～2%，最高可达6.32%［1］。据报道，全球已有3亿支气管哮喘患者、4亿变应性鼻炎患者，其中有50%属于发展中国家没能得到及时有效的治疗［2～3］。

随着人们对过敏性鼻炎的发病机制研究，新型药物在临床应用，通过一段时间的药物治疗，大多数患者的症状可得到缓解，因此，临床上治疗过敏性鼻炎最常用的方法就是药物治疗，已上市的经鼻局部给药治疗药物主要有抗过敏药、抗组胺药、血管收缩药、肥大细胞膜稳定药、抗胆碱药、皮质激素类药、抗生素、抗病毒药和流感疫苗等［4～5］。给药途径主要是经鼻局部给药，通过鼻黏膜进行吸收。

盐酸奥洛他定（Olopatadine hydrochloride）是一个新型高选择性二苯并氧杂环庚三烯-2-乙酸类组胺H1受体拮抗剂，由日本协和发酵工业股份有限公司开发，1997年在美国批准上市［6］。盐酸奥洛他定既是选择性较高的H1受体拮抗剂又是肥大细胞膜稳定剂，具有双重效果，抗过敏作用强，同时，它对α肾上腺素受体，M1、M2胆碱受体，多巴胺受体均无亲和力，中枢神经系统方面不良反应少［7～9］，可用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、痒疹、皮肤瘙痒症、寻常型干癣、多形性渗出性红斑伴发的瘙痒［10～11］。由于盐酸奥洛他定与现有的其他临床药物比较具有许多优点，推测它将成为新一代的抗过敏首选药。

1　盐酸奥洛他定的药理作用

1.1抗组胺作用：在受体结合实验中，奥洛他定能有效阻断组胺H1受体（Ki值：16nmol/L），对毒蝇蕈碱M1，M2受体，多巴胺受体几乎无影响。

1.2抗过敏作用：在抗过敏试验中，使用大鼠和豚鼠的实验性过敏性鼻炎模型，盐酸奥洛他定能有效地减少抗原诱导的血管通透性增加、水肿、鼻塞等症状；对大鼠和豚鼠的过敏性气道收缩和被动皮内过敏反应有很强的抑制效果。

1.3抑制化学递质产生、释放作用：盐酸奥洛他定能抑制大鼠腹腔肥大细胞释放组胺（IC30值:72μmol/L），并作用于花生四烯酸代谢系统，直接抑制人嗜中性粒细胞产生和释放白三烯（IC30值：1.8μmol/L）、血栓素（IC30值：0.77μmol/L）、PAF（产生：10μmol/L时的抑制率为52.8%；释放：10μmol/L时的抑制率为26.7%）等脂类炎症介质。

1.4抑制速激肽：研究显示，过敏患者的发病及恶化与感觉神经末梢释放的神经递质速激肽有关。盐酸奥洛他定能抑制速激肽介导的豚鼠主支气管平滑肌电刺激收缩反应（IC30值:5.0μmol/L）。这种反应可能是由于激活了SKCa通道（small conductance Ca2+-activated K+channel）所致。

2　盐酸奥洛他定的毒理作用

临床前研究和临床研究都表明盐酸奥洛他定并无抗胆碱能的副作用，因此不会引起白内障和眼部神经损坏，也无抗原性和过敏性反应，但服用大剂量时，对胎儿发育或出生后婴儿的成长有影响，导致体重不足或发育迟缓，故孕妇和哺乳期妇女禁用。“三致”试验表明盐酸奥洛他定也无致畸、致癌、致突变的作用。应用盐酸奥洛他定滴眼液时无全身毒副作用。给予健康人口服10mg的盐酸奥洛他定，连续使用7d并未见特异性的毒副作用。

3　盐酸奥洛他定的药代动力学

3.1吸收

健康受试者：每天两次patanase鼻喷雾剂鼻腔给药后，观察30min～1h，奥洛他定的平均（SD±）稳态血浆峰浓度（Cma）为（16± 8.99）毫微克/毫升。平均总暴露量（AUC0-12）为（66±26.8）ng·h/mL。奥洛他定的平均绝对生物利用度为57%。

季节性过敏性鼻炎（SAR）患者：每天两次鼻腔给药后，观察15min～2h，奥洛他定的平均（SD±）稳态血浆峰浓度（Cma）为（23.3± 6.2）毫微克/毫升，平均总暴露量（AUC0-12）为（78±13.9）ng·h/mL。3.2分布：盐酸奥洛他定的血浆蛋白结合率约为55%，药物的浓度范围为0.1～1000毫微克/毫升。盐酸奥洛他定主要与人血清白蛋白结合。

3.3代谢：盐酸奥洛他定代谢不广泛。口服盐酸奥洛他定后，约30%经过肝脏代谢，70%通过肾脏以药物原形形式排出体外。对肝药酶和血清蛋白结合率的影响较小，药物之间相互作用小［12］。

3.4排泄：盐酸奥洛他定在人体血浆中排泄的半衰期为8～12h。盐酸奥洛他定主要通过尿排泄清除。口服盐酸奥洛他定盐排泄量尿液中约占70%，粪便中排泄量约占17%。在尿液中第一个24h内回收的与药物有关的物质，86%是不变的奥洛他定与含有奥洛他定的N-氧化物和N-脱甲基奥洛他定平衡产物。

4　使用盐酸奥洛他定的不良反应

12岁及以上患者最常见的（＞1%）不良反应包括苦味、头痛、鼻出血，咽喉疼痛、鼻后滴漏、咳嗽和尿路感染；6～11岁患者最常见不良反应包括鼻出血、头痛、上呼吸道感染、苦味、发热和皮疹。

成人和12岁及以上的青少年的短期（2周）临床试验：有1180名12岁及以上患者，参加了3组持续2周的有效和安全性试验。表1给出了最常见的不良反应发生率，在持续2周时间的3个临床试验中，相对于使用vehicle喷鼻剂的患者，使用PATANASE喷鼻剂的患者更容易发生不良反应。

基于性别或种族不良反应的发生率没有什么不同。临床试验不包括足够数量的65岁及以上的患者，以确定他们和年轻受试者对于药物的反应有何不同。

目前呼吸系统疾病在全球有上升的趋势，无论是从科学研究的角度，还是从经济发展的角度，呼吸系统疾病治疗药物的研究与发展都有很大的吸引力。盐酸奥洛他定已经报道过的各项研究能充分证明其具有良好的安全性、有效性和质量可控性，有很好的临床应用价值和很大的市场前景，因此，具有较高的科研价值。参考文献

表1　

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1672-8351（2016）02-0163-02