血清铜蓝蛋白水平预测糖尿病肾病进程

王 露

（四川省凉山州第一人民医院肾内科，四川　凉山　615000）

血清铜蓝蛋白水平预测糖尿病肾病进程

王 露

（四川省凉山州第一人民医院肾内科，四川凉山615000）

目的 探讨血清铜蓝蛋白水平是否可以预测糖尿病肾病进展。方法 研究对象为214例2型糖尿病患者。采用免疫浊度法检测血清铜蓝蛋白水平；通过尿蛋白或血清肌酐的变化程度来评价糖尿病肾病的进展。结果 随访期间（中位数：2.7年；范围：0.5～4.4年），其中13例（7.6%）患者表现为进展型糖尿病肾病，1例（0.5%）发展为终末期肾脏疾病。进展期基线血清铜蓝蛋白水平显著高于非进展期（262.6±40.9 mg/L vs.233.3±37.8 mg/L，P＜0.001）。Kaplan-Meier分析显示，血清铜蓝蛋白水平与糖尿病肾病的进展存在相关性（log-rank检验，P＜0.001）。高水平血清铜蓝蛋白条件下，产生进展型糖尿病肾病的HR明显高于低水平血清铜蓝蛋白（HR：3.32；95%CI：1.28～8.61；P=0.003）。结论 血清铜蓝蛋白可以作为2型糖尿病引起糖尿病肾病进展的独立预测因子。

铜蓝蛋白； 2型糖尿病； 糖尿病肾病

DOI：10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.04.017

收稿日期：2015-09-09；修回日期：2015-12-11

作者简介：王露（1981—），女，四川省凉山州西昌市人，本科学历，主治医师。研究方向：肾内相关疾病及血液净化。Tel：18981561314

糖尿病肾病是慢性肾脏疾病最常见的原因，可以导致终末期肾脏疾病和过早死亡［1］。尽管用各种治疗方法，如降血糖药、抗高血压药物与肾素-血管紧张素抑制剂试图缓解肾病的进展，但是糖尿病肾病患者随着2型糖尿病患病率增加而不断增加。因此，尽早确诊处于进展期的糖尿病肾病，选择合适的治疗是十分必要的。铜蓝蛋白是由肝脏合成的唯一蓝色蛋白质，是一种多铜氧化物及抗氧化剂［2］，但在氧化应激增高的条件下，它可以作为一种促氧化剂，诱导氧自由基形成和低密度脂蛋白氧化。此外，作为一种急性期蛋白，铜蓝蛋白水平可反映机体急性和慢性炎症［3］。研究发现，1型、2型糖尿病和糖尿病肾病患者中血清铜蓝蛋白水平升高［4］。然而，血清铜蓝蛋白水平和糖尿病肾病进展的相关性尚未见相关报道。本研究的目的是评估血清铜蓝蛋白是否可以作为糖尿病肾病进展的独立预测因子。

材料和方法

1 研究对象

2011年6月至2013年9月期间就诊的214例2型糖尿病患者，年龄范围24～76岁，平均年龄57.4±7.6岁。入选标准：①按照WHO标准确诊2型糖尿病≥3年；②无肾功能损伤或严重肝脏疾病；③无泌尿系统疾病；④无心脏相关疾病；⑤无脑血管疾病；⑥无恶性肿瘤；⑦无重症感染；⑧无服用肾毒性药物史。所有参加研究的糖尿病患者均签署了知情同意书。

2 方法

2.1观察项目 首次门诊记录所有患者年龄、糖尿病病程、降糖方式及其它并发症；测定血压、腰围，计算体重指数（BMI）；抽空腹静脉血，测定血糖、胰岛素、脂蛋白等生化指标，测定尿中白蛋白、肌酐等。尿蛋白的程度取决于尿白蛋白/肌酐比值（UACR）。随访期（6个月/次）重复相关的检测。

2.2铜蓝蛋白检测 采用免疫浊度法检测血清铜蓝蛋白水平。BINII全自动特种蛋白分析仪由德国德灵公司生产，试剂由上海太阳生物技术公司提供。血清铜蓝蛋白正常值为200～500 mg/L［5］。根据研究对象基线血清铜蓝蛋白浓度，研究对象血清铜蓝蛋白在220～249 mg/L之间和血清铜蓝蛋白≤219 mg/L或≥250 mg/L的人数相等，因而，本研究中患者被分为三组（Q1组≤219 mg/L，Q2组220 ～249 mg/L，和Q3组≥250 mg/L）。

2.3糖尿病肾病进展的定义 糖尿病肾病是糖尿病患者肾脏中的病理变化，如结节性肾小球硬化，肾小球系膜扩张，基底膜增厚等。临床上，糖尿病肾病表现为持续蛋白尿、高血压及肾功能下降。因而，变化的蛋白尿是糖尿病肾病进展的标志。糖尿病肾病的进展取决于随访期蛋白尿或血清肌酐的变化程度。蛋白尿分为正常蛋白尿（UACR＜30mg/g），微量蛋白尿（UACR：30～299mg/g），大量蛋白尿（UACR≥300mg/g）［6］。因此，蛋白尿变化（从基线水平到微量蛋白尿或微量到大量蛋白尿）或血清肌酐加倍认为是肾病进展的指标［4］。在本研究中，糖尿病肾病进展期被定义为随访期的蛋白尿高于基线水平蛋白尿，或者随访期的血清肌酐水平超过基线水平两倍以上。

3 统计学方法

实验数据用SPSS 19.0统计软件进行分析，计量资料正态的以均数±标准差表示，偏态的采用中位数（X25%～X75%）表示；分类变量以百分数表示。计量资料正态分布、方差齐性的，组间比较采用单因素方差分析，偏态或方差不齐的资料采用秩和检验；分类分量比较采用卡方检验。糖尿病肾病进展相关因素采用Kaplan-Meier法评估，组间各因素比较采用log-rank检验。多因素Cox比例风险模型评估糖尿病肾病危险因素。P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 基线及随访期间患者特征

根据基线铜蓝蛋白水平分为三组，每组研究对象的临床和生化特征如表1所示。Q1、Q2和Q3组铜蓝蛋白水平逐渐增加，收缩压、HbA1c、UACR和胰岛素治疗患者百分比也存在类似趋势。随访期间，最后测得的UACR和糖尿病肾病进展患者随着铜蓝蛋白水平分组（Q1、Q2和Q3）逐渐增加。

表1　研究对象的临床和生化特征

2 进展和非进展性糖尿病肾病患者特征

随访期间（中位数：2.7年；范围：0.5～4.4年），13例患者（7.6%）发展为进展型糖尿病肾病，1例（0.5%）发展为终末期肾脏疾病。基线和随访期间进展和非进展糖尿病肾病临床和生化特征如表2所示，进展性糖尿病肾病患者的糖尿病病程明显高于非进展性糖尿病肾病患者；进展性糖尿病肾病患者使用胰岛素治疗比例高于非进展性糖尿病肾病患者；进展性糖尿病肾病患者基线UACR和肌酐水平显著高于非进展性糖尿病肾病患者，而肾小球滤过率正好相反。进展性糖尿病肾病患者基线铜蓝蛋白水平明显增高（262.6±40.9 mg/L vs.233.3±37.8 mg/L，P＜0.001）。在随访期间，两组平均收缩压和舒张压差异无统计学意义，而进展型糖尿病肾病患者平均HbA1c水平增高。最后随访时，进展型糖尿病肾病患者UACR和肌酐水平显著高于非进展性糖尿病肾病患者，而肾小球滤过率也相反（P＜0.001）。

表2　糖尿病肾病进展和非进展基线和随访时临床和生化特征

3 Kaplan-Meier分析

Kaplan-Meier分析基线铜蓝蛋白分组与进展型糖尿病肾病的发生显示，与Q1和Q2组比较，Q3组患者进展型糖尿病肾病发生呈明显增加趋势（Q1vs. Q3，P＜0.001；Q2 vs.Q3，P=0.002）。Q1和 Q2组之间差异无统计意义（P=0.167）。

4 多因素Cox回归分析

采用不同的模型进行多因素Cox回归分析时，基于基线铜蓝蛋白分组的糖尿病肾病进展的HR显示逐渐增加趋势。在未调整的模型，Q1作为参考，基于铜蓝蛋白分组的HR和95%CI分别为Q2：1.95（0.73～5.19），P＜0.001；Q3：5.41（2.30～12.96），P＜0.001。调整多因素后，包括年龄、BMI、病程、糖尿病药物、视网膜病变、基线UACR和肌酐等，HR和95%CI分别为Q2：1.14（0.38～3.40），P=0.010；Q3：3.14（1.21～8.10），P=0.010。除了基线血浆铜蓝蛋白水平外，在模型3中，基线肌酐和UACR及随访期平均HbA1c也是糖尿病肾病进展的预测因素（见表3、表4）。

表　3 基于血清铜蓝蛋白水平的糖尿病肾病进展的　HR和95%CI

表　4 多因素　Cox回归分析显示糖尿病肾病进展的其它危险因素

讨 论

糖尿病肾病可以导致终末期肾病，是2型糖尿病患者死亡的主要原因。为了延缓糖尿病肾病的进展，早发现和早治疗是关键。最近，一些新的生物标志物被证实可以预测2型糖尿病引起的肾病［7］。然而，糖尿病患者常见危险因素与糖尿病肾病进展的联系仍不清楚。本研究发现，升高的基线血清铜蓝蛋白水平与糖尿病肾病的进展呈正相关。调整常见危险因素后，血清铜蓝蛋白水平仍然是糖尿病肾病进展的独立危险因素。这一结果表明，升高的血浆铜蓝蛋白水平可以预测糖尿病肾病进展。

血清铜蓝蛋白水平与糖尿病肾病正相关的确切机制尚未明确。一个合理的解释是，在氧化应激增加条件下（如2型糖尿病），铜蓝蛋白可作为促氧化剂［8］。由于氧化应激增加和低密度脂蛋白氧化与糖尿病进展相关［9］，所以铜蓝蛋白水平升高可能反应糖尿病肾病进展。此外，作为一种急相蛋白，铜蓝蛋白可能反应亚临床炎症，在糖尿病肾病的发病中发挥重要作用。多因素Cox回归分析显示，基线肌酐、UACR和随访平均HbA1c是糖尿病肾病进展的预测因子，这与以前的研究是一致的［10］。然而，多因素Cox回归分析没有表明收缩压是糖尿病肾病进展的独立预测因子，这以往的研究是不一致［11］。这可能与患者服用不同的降压药有关。虽然差异没有统计学意义，但是肾小球滤过率随着血浆铜蓝蛋白水平增加有增高的趋势。由于肾小球滤过率增加通常发生在糖尿病肾病的早期阶段［12］，因而推测，在Q3组增加的肾小球滤过率可能反应早期阶段的肾功能不全。

本研究具有一定的局限性。首先，尽管讨论中推测氧自由基和氧化低密度脂蛋白在铜蓝蛋白介导的糖尿病肾病中发挥作用，但是没有检测这些指标；其次，在本研究中，采用免疫浊度法检测血清铜蓝蛋白水平，而检测铜蓝蛋白相关酶可能更加准确；最后，随访期应该进一步延长，更好的评估终末期肾病或死亡的发生。

总之，这些数据表明，血清铜蓝蛋白是一个可以预测2型糖尿病诱导的糖尿病肾病进展的生物标志物。因此，检测铜蓝蛋白水平可反应糖尿病肾病的进程，而选择合适的治疗方法。

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（张增武编辑）

Serum Ceruloplasmin Level as a Predictor for the Progression of Diabetic Nephropathy

WANG Lu
（Department of Nephrology，The First People’s Hospital in Liangshan，Liangsan 615000，China）

Objective To evaluate whether the serum ceruloplasmin level is a predictive biomarker for progression of diabetic nephropathy.Methods A total of 214 patients with type 2 diabetes mellitus were enrolled.Serum ceruloplasmin was measured by using a nephelometric method.Progression of diabetic nephropathy was defined as transition in albuminuria class and/or a greater than 2-fold increase of serum creatinine at follow-up compared with the baseline value.Results During the follow-up period（median，2.7 years；range，0.5 to 4.4 years），16 of 214 patients（7.6%）showed the progression of diabetic nephropathy and 1 patients（0.5%）developed end-stage renal disease.Baseline ceruloplasmin levels were higher in the progressors than that in the non-progressors（262.6±40.9 mg/L vs.233.3±37.8 mg/L，P＜0.001）.Kaplan-Meier analysis showed a significantly higher incidence of nephropathy progression according to ceruloplasmin tertile（log-rank test，P＜0.001）.The hazard ratio（HR）for progression of diabetic nephropathy was significantly higher in the highest ceruloplasmin tertile category compared with the lowest ceruloplasmin tertile category（HR：3.32；95%CI：1.28-8.61；P=0.003）.Conclusion Serum ceruloplasmin is an independent predictive factor for the progression of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus.

Ceruloplasmin； Type 2 diabetes mellitus； Diabetic nephropathy