糖调节受损合并高胰岛素血症患者的胰岛功能评估及其影响因素分析

康 怡，田 光，张宝和，徐洪涛，赵 宏，姚合斌，杜凯音，连世杰，华 伟，胡晓东，黄火高，王 吉

（海军总医院，北京　100048）

糖调节受损合并高胰岛素血症患者的胰岛功能评估及其影响因素分析

康 怡，田 光，张宝和，徐洪涛，赵 宏，姚合斌，杜凯音，连世杰，华 伟，胡晓东，黄火高，王 吉

（海军总医院，北京100048）

目的 评价糖调节受损合并高胰岛素血症患者的胰岛功能，分析其影响因素。方法 选取北京地区中老年男性共计547例，行75g口服葡萄糖耐量（OGTT）试验，根据美国糖尿病协会（ADA）2003年标准分为三组：空腹血糖受损（IFG）325例、糖耐量减低（IGT）126例和空腹血糖受损合并糖耐量减低（IFG/IGT）96例；各组根据胰岛素测定结果再分为高胰岛素血症组（HINS）以及非高胰岛素血症组（非HINS），对比各组间的代谢特征、胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能，评估合并代谢综合征相关疾病的差异。结果 ①高胰岛素血症患者IFG组和IFG/IGT组的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）分别是IGT组的1.42倍和1.41倍（P＜0.05）；非HINS人群胰岛素抵抗情况与之类似：②高胰岛素血症患者胰岛分泌功能IFG/IGT组受损最为严重，其HOMAβ细胞功能指数（HBCI）分别是IGT和IFG组的74.04%和80.98%（P＜0.05）；经HOMA-IR校正后，与IGT组的显著性差异更加明显，而与IFG组的差异消失；③三组糖调节受损-高胰岛素血症组合并代谢异常疾病的构成比均较相应非HINS组明显升高；IFG/IGT组合并肥胖、高血压和高脂血症的构成比最高。结论 ①高胰岛素合并IFG主要的病理机制为肝脏的胰岛素抵抗；②高胰岛素血症合并IGT基础状态的胰岛分泌功能优于合并IFG者；③高胰岛素血症更易合并多种代谢紊乱，尤其是IFG/IGT患者，需要综合干预。

糖调节受损； 高胰岛素血症； 胰岛素抵抗； 胰岛功能

DOI：10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.04.003

收稿日期：2015-12-17；修回日期：2016-03-21

基金项目：海军后勤科研项目（CHJ12L024）

作者简介：康怡，医学博士，副主任医师。E-mail：ykang@sina.com

通讯作者：田光

2型糖尿病主要病理生理机制包括胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗［1］。高胰岛素血症通常与胰岛素抵抗状态并存，互为因果，是胰岛β细胞功能受损的早期代偿表现［2］。糖调节受损（IGR，又称糖尿病前期）是糖耐量正常（NGT）和糖尿病之间的中间状态，包括三种亚型：空腹血糖受损（IFG）、糖耐量低减（IGT）、空腹血糖受损合并糖耐量低减状态（IFG/ IGT）。本研究初探糖调节受损与高胰岛素血症人群胰岛功能和胰岛素抵抗状态，评估该人群各项异常代谢指标和合并疾病情况，为中老年糖代谢紊乱早期筛查和综合干预提供有价值的临床参考信息。

对象与方法

1 研究对象

2013年3月至6月某部在我院参加年度体检的男性干部共计4344人，按工作单位整群抽样1099人，剔除既往诊断糖尿病患者124人，剔除部分数据不全和信息不符者45人。所有研究对象均行75g口服葡萄糖耐量试验，筛查出新发糖尿病前期人群共计547例纳入本研究。根据美国糖尿病学会（ADA）2003标准分为空腹血糖异常（IFG）组325例（5.6≤空腹血糖（FBG）＜7.0mmol/L且负荷后2小时血糖（2hPBG）＜7.8mmol/L）；餐后血糖异常（IGT）组126例（FBG＜5.6 mmol/L且7.8≤2hPBG ＜11.1mm/ol/L）；空腹及餐后血糖联合受损组（IFG/IGT）组96例（5.6≤FBG＜7.0mmol/L且7.8 ≤2hPBG＜11.1mmol/L）。本研究人群主要分布于北京西部城区，以行政和专业技术人员为主。所有受试对象至少6个月代谢稳定，无肝肾等重要脏器功能异常，无急慢性感染，未服用影响糖代谢的药物。具体临床资料详见表1。

2 研究方法

本研究经我院伦理委员会批准，所有受试对象均签署知情同意书。所有受检者均由两名受过统一培训的护士测量身高、体重、腰围、臀围和血压；所有的受检者立位脱鞋，腰围、臀围的测量分别在肋骨下缘和髂前上棘的中间水平和股骨粗隆水平面上测量。所有受试者均行统一问卷调查，调查前对所有相关工作人员共计10名进行集中培训，规范操作流程和方法。通过问卷调查了解既往病史（糖尿病、心脑血管病、高血压、肿瘤等）、用药情况、行为习惯及家族史等。所有研究对象均留取空腹（禁食12h以上）、负荷后2小时静脉血标本送检；统一标准化检测糖化血红蛋白、空腹及负荷后2小时静脉血糖、胰岛素、血脂、血尿酸及其他各项生化指标。

3 高胰岛素血症及相关疾病的诊断

高胰岛素血症（HINS）的诊断标准［3］为空腹胰岛素（FINS）＞15mU/L和/或口服葡萄糖耐量（OGTT）2小时胰岛素（P2hINS）＞80mU/L。参考世界卫生组织（WHO）诊断标准，体重指数（BMI）=体重/身高2；BMI异常（超重）为BMI≥25kg/m2；腰围异常（腹型肥胖）为腰臀比（WHR）≥0.9（男性）；高血压为收缩压 （SBP）/舒张压 （DBP）≥140/ 90mmHg；高脂血症为总胆固醇（CHO）≥5.7mmol/L；三酰甘油（TG）≥1.7mmol/L。腰围参考国际糖尿病联盟（IDF）标准，男性＞90cm为异常；结合病史，血尿酸（UA）＞420μmol/L（男性）定义为高尿酸血症。

4 实验室检查

血糖采用己糖激酶法测定；糖化血红蛋白采用美国Bio Rad公司variant II分析仪以高效液相色谱分析法测定（批内差异0.4%～1.2%，批间差异2.8%～3.3%）；总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯等生化指标采用美国Beckman自动生化分析仪（批内差异＜1.5%，批间差异＜3%）；空腹及餐后2小时血清胰岛素采用化学发光法（美国西门子公司胰岛素试剂盒，

disappeared.The metabolic disorders constituent ratio of three IGR subtypes combined with hyperinsulinemia were significantly higher than the corresponding non-HINS subgroups.Moreover，IFG/IGT subgroup combined with highest proportions of obesity，hypertension and hyperlipidemia.Conclusion Main pathological mechanism of hyperinsulinemia combined with IFG patients lies in liver insulin resistance.The basis pancreatic islet function of hyperinsulinemia combined with IGT patient are better than those of combined with IFG. Hyperinsulinemia might be easier to combine with a variety of metabolic disorders；especially IFG/IGT patients need comprehensive intervention.

5 各项胰岛功能评价指标的意义

①胰岛素敏感性指标：

稳态模型评估法（HOMA）胰岛素抵抗指数HOMA-IR=FBG×FINS/22.5［4］；

②胰岛β细胞分泌功能评价指标：

HOMAβ细胞功能指数（HBCI）=20×FINS/ （FBG-3.5）［5］

HBCI/IR=HBCI/HOMA-IR

空腹β细胞功能指数（FBCI）=FINS/FBG

FBCI/IR=FBCI/HOMA-IR

6 统计学处理

结 果

1 一般代谢特征（表1）

三种糖调节受损患者的年龄分布特征类似，合并高胰岛素血症（HINS）人群的平均年龄（AGE）均大于非高胰岛素血症人群：IFG、IGT和IFG/IGT组的平均年龄差值分别为1.63岁、4岁和1.56岁（F=6.03，P＜0.01）。

高胰岛素血症组BMI显著高于非HINS组，IFG、IGT和IFG/IGT组的BMI分布较非INS组升高7.96%、12.84%和6.66%，差异具有统计学意义（F=11.454，P＜0.01）；非高胰岛素血症三组内部比较，可以看出IGT组BMI显著低于IFG组（P＜0.01）。WHR组间比较性差异无统计学意义。

三个高胰岛素血症亚组收缩压和舒张压较同种糖代谢紊乱非HINS组均有增高趋势，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；IFG/IGT合并HINS组收缩压较IFG组和IGT-非HINS组显著升高（P＜0.01）；IFG/IGT组和IFG-HINS组舒张压显著高于IGT-非HINS组（P＜0.01）。

糖化血红蛋白（HbA1C）组间差异具有统计学意义（F=3.078，P＜0.01），HINS组糖化水平较非HINS组高；糖调节受损三组分比较，IGT组HbA1C均值最低，IFG/IGT组最高，IFG组介于中间。

血脂指标中总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血肌酐（Cr）和血尿酸差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1　不同糖调节受损人群一般情况评估（x±s）

2 胰岛分泌功能及胰岛素抵抗状况评估（表2）

高胰岛素血症患者I-IGT组空腹胰岛素最低，I-IFG组和IFG/IGT组空腹胰岛素分别较I-IGT组增加22.60%（P＜0.05）和18.24%；非HINS人群IFG/IGT组空腹胰岛素最高，与IGT-非HINS组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。

高胰岛素血症患者I-IGT组负荷后2小时胰岛素最高，I-IFG组和IFG/IGT组空腹胰岛素分别较I-IGT组减少37.63%和15.84%（P＜0.05）；非HINS人群IFG/IGT组P2hINS最高，与IFG-非HINS组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表2　糖调节受损人群胰岛功能及胰岛素抵抗状况评估（x±s）

高胰岛素血症患者IFG组和IFG/IGT组的HOMA-IR分别是IGT组的1.42倍和1.41倍（P＜0.05）。非HINS人群胰岛素抵抗情况与之类似，依然是IFG/IGT组和IFG组显著高于IGT组，其HOMA-IR分别是IFG组的2.00倍和1.70倍（P＜0.05）。

高胰岛素血症患者胰岛分泌功能IFG/IGT组受损最为严重，其HBCI分别是IGT和IFG组的74.04%和80.98%（P＜0.05）；经HOMA-IR校正后，与IGT组的差异具有统计学意义，而与IFG组的差异消失：IFG/IGT组的HBCI/IR分别是IGT和IFG组的55.83%（P＜0.05）和94.91%。

FBCI的统计分析结论大体与HBCI类似：虽然高胰岛素血症患者空腹胰岛功能糖调节受损三组分组间比较无显著性差异，经HOMA-IR校正后，IGT组的优势明显呈现：IGT-HINS组的FBCI/IR分别是IFG-HINS组和IFG/IGT-HINS的1.32倍和1.37倍（P＜0.05）。

进一步将同种糖调节受损HINS与非HINS组相比，前者HBCI明显高于后者（P＜0.05），但是经HOMA-IR校正后，此种差异消失，HBCI/IR值无论是IFG、IGT还是IFG/IGT的HINS与HINS亚组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；FBCI和FBCI/ IR三组的组内比较也有类似结果。

3 合并疾病构成情况比较（表3）

三组糖调节受损-高胰岛素血症组合并代谢异常疾病的构成比均较相应非HINS组明显升高（表3）。比较高胰岛素血症人群评价肥胖的三个指标（BMI、WHR和腰围）异常检出率的差异，IFG组WHR较BMI和腰围分别低35.41%和12.5%；IGT组分别低50.65%和6.49%；IFG/IGT组分别低38.64%和27.27%。高胰岛素血症人群合并高血压者构成比最高的为IFG/IGT，其次为IFG组，IGT组最低；脂代谢指标依然是IFG/IGT组，IGT组次之，IFG组最低。

表　3糖调节受损人群合并疾病构成比较

讨 论

高胰岛素血症是糖尿病早期、糖调节受损以及部分糖代谢正常高危人群维持血糖想对稳定重要的代偿途径，此期的胰岛素抵抗和胰岛功能特征与糖代谢紊乱密切相关。

本研究人群IFG的检出率显著高于IGT和IFG/ IGT组，可能原因有两点：根据我们既往的研究结果［6］，本研究选用ADA2003标准诊断糖调节受损，以5.6mmol/L作为界值定义空腹血糖受损，客观上增加了IFG的诊断人数；其次，本研究单日受检人群过多，现场组织实际难度较大，长时间排队导致部分人群出现负荷后2小时抽血延迟现象（多在10分钟以内），理论上讲有餐后血糖升高敏感性下降的可能性。

稳定的血糖控制依赖于生理性升糖机制（主要是肝脏葡萄糖的产生）与生理性降糖机制的动态平衡，后者主要包括胰岛素依赖组织（如骨骼肌和脂肪）及非胰岛素依赖组织（大脑）对葡萄糖的利用。在哺乳动物，胰岛素依赖性葡萄糖利用过程大约75%发生于骨骼肌，大约5%～15%存在于脂肪组织。

空腹血糖主要由肝糖输出决定，空腹胰岛素是肝糖输出的主要调节因子，因此本研究选用的HOMA-IR是主要反映肝脏胰岛素抵抗的指标［4］。进一步分析，我们早期的研究表明［7］，肝脏在空腹状态血糖稳态的维持过程中起到很大作用，IFG患者主要以空腹血糖升高为主，其主要病理机制为肝脏的胰岛素抵抗；而IGT患者主要以餐后血糖升高为主，则以骨骼肌的胰岛素抵抗为主。本研究结果显示IFG组胰岛素抵抗（以HOMA-IR为评价指标）较IGT组更为明显，提示高胰岛素合并IFG主要的胰岛功能紊乱为肝脏胰岛素抵抗。

评价胰岛β细胞功能的方法很多［8］，其中HBCI和FBCI主要反映基础状态的胰岛分泌功能［9］。本研究结果显示经HOMA-IR校正后，IGT组HBCI/IR 和 FBCI/IR分别显著高于 IFG/IGT组和IFG组。IGT患者表现为单纯餐后血糖升高，胰岛功能缺陷主要集中于骨骼肌对进餐诱发的胰岛素依赖性葡萄糖摄取反应下降，但其基础胰岛功能显著优于合并空腹血糖异常的IFG组和IFG/IGT联合受损组。

肥胖（脂肪体积增加）和脂肪萎缩（脂肪体积减少）造成胰岛素抵抗并使2型糖尿病易感性增加［10］。新近的一项研究表明［11］，肥胖相关性胰岛素抵抗患者皮质醇水平明显增高，可能参与糖代谢紊乱的发病过程。关于腹型肥胖的评估指标，2005年IDF将腰围定义为诊断代谢综合征的必需组分，目前学术界尚存争议。从指标的易得性与可操作性来讲，腰围是一个便于大规模筛查和自检的有效指标，然而仍有学者质疑单一因素的局限性：如体型的影响（腰臀比似乎更为合理）；种族影响（日本女性腰围正常值高于男性，代谢综合征患病率却远低于男性［12］）和身高影响（建议使用BMI）。

本研究结果显示，比较BMI、WHR和腰围三个指标异常检出率的差异，BMI灵敏度最高，在IGTHINS组检出率甚至超过80%；WHR平均漏诊10%～20%BMI与腰围均异常的肥胖患者。综合评价，笔者认为准确测量腰围这一简单有效的筛查指标，给予针对性的生活方式干预，可以较好的平衡指标间敏感性和特异性的差异，是肥胖高危人群防控方面卫生经济学收益最佳的选择。

为了寻找糖尿病治疗领域的新突破，近年来的热点集中于β细胞功能紊乱即所谓的β细胞功能衰竭。多种因素可以引起β细胞功能受损，主要与遗传因素、高糖-高脂-胰淀粉样多肽毒性和胰高糖素样肽-1（GLP-1）［13］缺乏有关，这一过程可能直接导致糖耐量异常向糖尿病的临床转变。我们的前期研究表明［14］，IGT组的血糖波动特征最接近于2型糖尿病。从合并疾病角度分析，本研究结果提示，糖调节受损三组分中，IFG/IGT组合并肥胖、高血压和高脂血症的构成比最高，需要引起重视，综合干预，早期防控，减少向糖尿病的转化率。

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（李 凌编辑）

Evaluation of Pancreatic Islet Function and Influencing Factors Analysis in Impaired Glucose Regulation Combined with Hyperinsulinemia Patients

KANG Yi，TIAN Guang，ZHANG Bao-he，XU Hong-tao，ZHAO Hong，YAO He-bin，DU Kai-yin，LIAN Shi-jie，HUA Wei，HU Xiao-dong，HUANG Huo-gao，WANG Ji
（Department of Endocrinology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

Objective To evaluate the pancreatic islet function and analyze the influencing factors in impaired glucose regulation combined with hyperinsulinemia（HINS）patients.Methods 547 middle-aged and elderly male cadres in Beijing were took oral glucose tolerance test，and then divided into impaired fasting glycemia（IFG，n= 325），impaired glucose tolerance（IGT，n=126）and combined IFG/IGT（n=96）groups based on ADA2003 diagnostic criteria.Moreover，according to insulin level，each group was further divided into hyperinsulinemia （HINS）and non-hyperinsulinemia group（non HINS）.The metabolic characteristics，insulin resistance and islet β cell secretory function between these groups were analyzed.The difference of combined with metabolic syndrome related diseases were evaluated.Results The HOMA-IR in hyperinsulinemia combined with IFG group and IFG/IGT group were 1.42 and 1.41 times higher than that of IGT group respectively（P＜0.05），and the same result could be conducted with evaluation of insulin resistance in HINS group.The pancreatic islet function in hyperinsulinemia combined with IFG/IGT group impaired most severely，and the HBCI were 74.04%and 80.98%as that of IGT and IFG group respectively（P＜0.05）.After corrected by HOMA-IR，the difference between IFG/IGT and IGT was more significant.However，the difference between IFG/IGT and IFG group was

Impaired glucose regulation； Hyperinsulinemia； Insulin resistance； Pancreatic islet functionIMMULITE 1000化学发光仪，批内差异1.8%～2.0%，批间差异4.7%～7.9%）。