α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多态性和脑出血的关系——Meta分析

宋晓东 赵辉 田雪晴 王锦溪 蔺亚辉 陈敬洲

α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多态性和脑出血的关系
——Meta分析

宋晓东 赵辉 田雪晴 王锦溪 蔺亚辉 陈敬洲

作者单位：100037 北京市，中国医学科学院北京协和医学院阜外医院心血管疾病国家重点实验室

目的 系统分析α1-抗胰凝乳蛋白酶（ACT）基因多态性与脑出血之间的关系。方法 系统检索 PubMed（1990.1-2014.58）、Embase（1967.1-2009.5）数据库及维普（1989-2009）、CNKI（1979-2009）中文期刊数据库，并通过阅读相关综述及文章的参考文献进一步获取信息，对目前已发表的评估ACT基因多态性与脑出血关系的候选基因关联研究进行荟萃分析。应用随机效应模型计算比值比（OR）及其95%可信区间（CI），用以描述ACT基因多态性与脑出血的关系。结果 共有7项探讨ACT基因同一多态性位点与脑出血关系的研究（合计脑出血病例815例，对照1121例）纳入荟萃分析。我们按照种族分为高加索人和亚洲人两个种群，结果显示在高加索人中的比值比OR=1.43，95%CI 1.00～2.13；亚洲人中的比值比OR=1.14，95%CI 0.89～1.48。异质性在高加索人（I2=48.3%，P=0.122）中比亚洲人（I2=84.5%，P=0.002）中要小。结论 高加索人ACT基因多态性与脑出血的易感性增加可能有关。

α1-抗胰凝乳蛋白酶；多态性；脑出血；荟萃分析

卒中是世界上第三大致死性疾病（WHO，2002），只有38%的脑出血性卒中患者在一年之后存活下来[1]。脑出血患者每年以1.5～1.9/万的速度增长，是一种严重的致死性疾病[2]。最近几年发表了许多关于脑出血和基因多态性之间关系的文章，如有报道显示，APOE、Factor育等基因多态性与脑出血有关[3－5]。

α1－抗胰凝乳蛋白酶（ACT）能够阻止蛋白酶G导致的血管功能退化和凝血机制异常，蛋白酶G与脑出血的病理生理学相关[6]。最近国内外发表的关于α1－抗胰凝乳蛋白酶多态性和脑出血关系的文章存在着争议，因此我们有必要对此进行Meta分析，用于参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 我们检索了包括英文和中文在内的5个数据库：①PubMed（1990－2014）；②CNKI（1990－2014）；③Embase（1990－2014）；④Web of Science（ISI）（1990－2014）；⑤Chinese Medical Journal Datbase（CMJD）（1990－2014）。 采 用“ACT”“SERPINA3”“AACT”“Alpha －1 －antichymotrypsin”“polymorphism（s）”“variant”“ICH”“hemorrhage”“intracerebralhemorrhage”“intracerebral hemorrhagic”作为检索词；中文数据库采用“α1－抗胰凝乳蛋白酶”“抗胰凝乳蛋白酶”“多态性”“脑出血”作为检索词。我们同时也检索了其他期刊、杂志。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①多态性位点为－15A/T；②基于医院或人群的病历－对照研究；③在临床上经MRI或CT确诊的脑出血；④数据是包含OR和95%CI的研究；⑤符合遗传平衡定律。排除标准：①没有对照的；②非原始文献；③重复发表的文献。

1.3 数据提取 按照以上提出的标准由两人独立进行提取，如有不一致的情况两人进行商议。如果两人不能达到一致意见请教第三人。

1.4 统计学方法 采用Stata 11.0软件进行数据分析，对经过调整后的比值比（OR）及其95%可信区间（CI）进行数据汇总，采用随机效应模型进行TT基因型相对于AA+AT基因型的风险率分析。用Q检验[7]评估不同试验治疗效应的异质性（P＜0.1）。本研究中我们同时计算I2，I2＞50%提示各试验间存在明显异质性[8]。采用漏斗图（funnel plots）的Egger回归检验[9]评估出版偏倚（publication bias）。

2 结果

2.1 研究特点 通过检索以上数据库及手工检索（复习相关综述及相关文章的参考文献），初步得到86篇文献（81篇英文文献及5篇中文文献）。通过认真阅读文献摘要，76篇文献被剔除。主要原因是：非候选基因关联研究，未评估ACT基因多态性与脑出血的关系，或综述。仔细阅读其余10篇[10－19]文献全文，最终入选 7篇文献（表 1）[10,11,13,16－19]。所有文献都发表在2014年8月前，4篇文献研究对象为高加索人，3篇为亚洲人，总共包括815个脑出血患者和1121个对照。在得到的病例中我们排除了颅内动脉瘤、蛛网膜下出血、淀粉样纤维样变导致的脑出血，只保留单纯的脑出血研究。

表1 入选研究的特征

2.2 Meta分析结果 数据汇总结果见图1。在高加索人中 TT比 AA+AT的 OR=1.43，95%CI为1.00～2.13，显示在高加索人中TT基因型多态性可能与脑出血相关；对于亚洲人，三篇文献数目较少，因存在较大的异质性（I2=84.5%，P=0.002），所以参考价值不大，仅提供参考。此三篇文献两篇显示TT基因型和脑出血相关，一篇显示TT基因型和脑出血无关，提示我们需要对其进行进一步的研究。所有文献混合后 OR=1.14，95%CI为 0.89～1.48，但因异质性较大（I2=72%，P=0.001），提示我们需要更多的研究。

图1 ACT多态性TT基因型森林图

2.3 异质性分析 采用排除一篇文献的方式进行异质性分析，发现文献之间没有明显的异质性。

2.4 发表偏倚 Begg秩相关法检测发现不存在偏倚（见图 2），P=0.764，Z=0.3。

图2 所有文献发表偏倚的funnel plot漏斗图

3 讨论

本研究是国内外首次应用荟萃分析的方法系统评价α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多态性和脑出血的关系，结果提示，在高加索人中α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多态性可能与脑出血有关，在亚洲人中α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多态性和脑出血的关系尚需进一步研究。

有关高加索人群，Dardiotis的研究包含147例患者和206例对照；Joanna等的研究包含134例患者和188例对照；Vila等的研究包含38例患者和70例对照；Obach等的研究包含99例患者和80例对照。四个研究Obach等和Vila的研究结果表明，α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多态性和脑出血相关，但经过系统分析后表明高加索人的α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多态性和脑出血可能是相关的，因此需要我们进一步进行研究。在亚洲人群中的研究主要结果来源于Fu等的研究。α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多态性在亚洲人群中除Fu等的研究外认为与脑出血是不相关的，我们需要对其进行进一步的研究以确定其多态性和脑出血的关系。导致研究结果的不同的原因可能是因为不同国家、地区，不同人种，其遗传背景存在差异；或由于所处环境不同，基因与环境之间的相互作用亦有所不同。

α1-抗胰凝乳蛋白酶基因编码的α1-抗胰凝乳蛋白酶能够阻止蛋白酶G导致的血管功能退化和凝血机制异常，蛋白酶G与出血性脑卒中的病理生理学相关[6]。所以我们认为，α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多态性的不同导致了其编码蛋白的差异，从而影响了蛋白酶G的正常功能，而引起血管功能和凝血机制的改变，最后导致脑出血的发生。

本篇荟萃分析作为首次研究α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多态性和脑出血关系的分析，系统地分析了已发表的相关文献之间的相关性，并得出了在高加索人中α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多态性和脑出血可能相关的结论，指导我们需要对此进行更进一步的研究。另外由于在亚洲人中的研究的异质性及将高加索人和亚洲人合并后研究的异质性较大，需要我们获取更多的资料用于系统分析。

总之，本研究揭示了α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多态性和脑出血的关系，但目前证据尚不充分，需在不同地区、种族中更深入地开展样本量更大的病例对照研究或前瞻性研究，以进一步明确α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多态性和脑出血的关系。

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α1-antichymotrypsin gene polymorphism with intracerebral hemorrhage——A meta-analysis

SONG Xiao-dong，ZHAO Hui，TIAN Xue-qing，et al.State Key Laboratory of Cardiovascular Disease Fuwai Hospital，Beijing 100037，China

SONG Xiao-dong，E-mail：songxiaodong0625@126.com

Objective In recent years，several data showed that the TT genotype of the α1－antichymotrypsin（ACT）gene polymorphism were associated intracerebral hemorrhage，but they have some conflicts，so we performed a meta－analysis to confirm their relationship.Methods Studies were identified through PubMed，Embase，CNKI，reviews，and references lists of relevant papers.Pooled odds ratios（OR）with corresponding 95%confidence intervals（CI）were calculated to express the associations by using fixed－effect models.Heterogeneity between studies was tested using the Q statistic.Results 7 studies（815 intracerebral hemorrhage cases，1121 controls） that investigated the were included and evaluated.We divided them into two group，for Caucasian，ACT gene polymorphism may associated with intracerebral hemorrhage（OR=1.43，95%CI 1.00－2.13），for Asian OR=1.14，95%CI 0.89－1.48.The heterogeneity in Caucasian（I2=48.3%，P=0.122）was lower than in Asian（I2=84.5%，P=0.002）.Conclusion This meta－analysis suggested for Caucasian ACT gen polymorphism may associated with intracerebral hemorrhage.

α1 anti－chymotrypsin；Polymorphism；Intracerebral hemorrhage；Meta－analysis

宋晓东，E-mail:songxiaodong0625@126.com

65,ebook=78

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.03.021

R743.34

A

1672-5301（2016）03-0264-04

2015-11-03）