甲氨蝶呤局部注射联合米非司酮口服治疗剖宫产切口瘢痕妊娠的临床研究

徐 虹，汪龙霞，罗渝昆，付晓宇，游艳琴（.解放军总医院超声诊断科，北京 00853；.解放军总医院妇产科，北京 00853）

临床评价

甲氨蝶呤局部注射联合米非司酮口服治疗剖宫产切口瘢痕妊娠的临床研究

徐 虹1，汪龙霞1，罗渝昆1，付晓宇2，游艳琴2
（1.解放军总医院超声诊断科，北京 100853；2.解放军总医院妇产科，北京 100853）

目的：探讨甲氨蝶呤（MTX）局部注射联合米非司酮口服治疗剖宫产切口瘢痕妊娠的临床疗效。方法：选取2008 -2016年在我院超声诊断科行甲氨蝶呤局部注射联合米非司酮口服治疗的瘢痕妊娠患者，共计62例，行超声引导下病灶局部注射MTX（50 ～ 75 mg），术后联合口服米非司酮（25 mg，bid，连服3 d）。治疗后每周观察患者血βHCG值下降情况，病灶大小及血流情况，病灶处肌壁厚度，阴道出血情况及肝功能指标等。结果：62例患者均于治疗后复查血βHCG逐渐下降至正常，病灶周边血流信号逐渐减少，病灶大小逐渐缩小至消失，病灶处肌壁厚度逐渐增厚，部分患者出现少量阴道出血后逐渐好转，仅1例出现阴道大量出血，未见肝功能受损现象。结论：甲氨蝶呤局部注射联合米非司酮口服治疗剖宫产切口瘢痕妊娠具有良好的临床疗效，该法简便、安全、有效，可作为瘢痕妊娠有效的微创治疗方法。

βHCG；甲氨蝶呤；米非司酮；瘢痕妊娠；介入治疗

近年来，剖宫产手术发生率不断上升，据文献［1］报道1990以前我国剖宫产率不足5%，然而2014年全国数据显示我国剖宫产率已高达54%。随着我国相关政策的放开，剖宫产术后再次妊娠的孕妇数量大幅度增加，因此剖宫产切口部位瘢痕妊娠的发生率也逐年增加，目前发生率高达到1/1800 ～ 1/2500［2］。瘢痕妊娠是指孕囊不同程度着床于剖宫产切口瘢痕处并向瘢痕深处肌层植入，孕囊植入周围滋养血管增生，肌壁变薄。发生切口部位瘢痕妊娠早期如果不进行及时有效的诊治处理，可能会发生胎盘植入，子宫破裂，大出血等危及生命的严重并发症。因此，对于剖宫产切口瘢痕妊娠的早期诊断，合理有效的临床处理极为重要。以往对于瘢痕妊娠的治疗方法包括子宫动脉栓塞后清宫术，宫腹腔镜联合取胎或切除妊娠部位，病情危急大出血时甚至需要切除子宫等手术治疗方法，但治疗风险大，出血多，创伤大［3］；药物治疗瘢痕妊娠的方法主要是甲氨蝶呤（MTX）肌肉注射配合口服杀胚药的应用［4］。超声引导下病灶局部注射甲氨蝶呤联合口服米非司酮治疗的报道仅见小样本个案报道［5］。笔者对我院超声科就诊并进行超声引导下MTX局部注射联合米非司酮口服治疗的患者临床资料进行回顾分析，对该治疗方法的临床疗效进行观察，了解治疗后病灶的临床变化，分析其安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1临床资料

1.2仪器设备

超声引导下介入治疗选用SEQUERA 512等具有腔内或腹壁超声检查条件并配有相应引导支架的超声仪器；穿刺选择21GPTC针。

1.3术前检查

术前抽静脉血检查血βHCG，血常规，肝肾功能，凝血功能，血清四项；彩色多普勒超声检查评估病灶部位，大小，血流，瘢痕处肌壁厚度等。

1.4治疗方法

可选择经阴道或经腹壁途径穿刺主要治疗。1）孕囊型患者穿刺针刺入孕囊中心抽出囊内羊水后依据孕囊大小和血βHCG值情况注射MTX 50 ～ 75 mg （100 mg溶于1 ～ 2 mL 0.9%氯化钠注射液中）。2）包块型病灶选择滋养血流丰富处局部单点或者两点共注射MTX 50 ～ 75 mg。3）治疗后次日患者口服米非司酮治疗，服药方法每次25 mg，bid，连服3 d。4）治疗后每周复查血βHCG（血βHCG下降＞ 15%［6］认为治疗有效），下降不明显可考虑给予第二个疗程循环治疗。

1.5疗效评价

1.2.2 基因组DNA提取 抽取患儿及父母外周静脉血各2ml，以乙二胺四乙酸二钾抗凝。使用QIAGEN公司生产的Qiamp DNA Blood Mini Kit 对受检者外周血进行基因组DNA的提取，并用Thermo NANO DROP 2000分光光度计检测DNA的浓度和纯度，要求DNA样本纯度OD A260/A280介于1.8～2.0之间。

所有患者治疗后每周复查血βHCG下降情况，依据病情间隔1 ～ 2周复查超声，了解病灶大小变化及周边滋养血流变化情况，直到血βHCG值下降至正常水平，超声检查病灶完全消失，局部滋养血流消失认为痊愈。同时定期复查肝肾功能及血常规，以便了解MTX用药后的毒副作用。

1.6统计学方法

采用SPSS19.0统计软件，计量资料采用（均数±标准差）表示，两组间差异性比较采用t检验，以P ＜0.05为差异有显著性意义。分类资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

所有患者MTX病灶局部穿刺注药治疗都在门诊超声介入治疗室顺利完成。治疗后观察1 h，返回病房或家中继续口服米非司酮进行治疗。

2.1βHCG下降情况

5例孕囊型病灶治疗后因持续阴道少量出血、βHCG下降缓慢（＜ 15%），复查阴道超声见瘢痕部位病灶内仍有丰富血流信号，分别于第1次联合用药治疗后3 ～ 7周行第2次治疗。孕囊型患者治疗后1周复查，6例患者βHCG值稍升高以外，第2周后复查βHCG持续下降直至正常。βHCG恢复时间（36±13） d （20 ～ 138 d）。其中，清宫术后包块型瘢痕妊娠的患者穿刺治疗前βHCG值较孕囊型低，穿刺治疗后βHCG恢复时间快。详见表1。

表1　患者血βHCG下降情况Tab 1 The decline of serum βHCG in patients

2.2出血情况

61例患者均有阴道少量间断出血，持续时间长短不一，平均（23±16） d（10 ～ 58 d）。仅1例患者于治疗后5 d出现阴道大量出血，急诊收入院行子宫动脉栓塞治疗，18 d后再次行MTX局部注射治疗，该例患者就诊时孕周8周2天，βHCG值高达90 841 U·L-1。

2.3病灶情况

3例住院患者治疗前βHCG均＞ 50 000 U·L-1，孕囊平均直径＞ 3 cm，治疗后阴道少量出血，超声检查发现孕囊已部分剥脱，联合治疗后βHCG值＜ 5000 U·L-1时行超声引导下刮宫完整吸出孕囊，术中出血60 ～ 100 mL；其他患者未做任何处理，复查阴道超声瘢痕部位病灶完全消失，平均时间（37±28） d （21 ～156 d）。详见表2。

表2　病灶消失情况Tab 2 The disappearance of lesion

2.4瘢痕部位肌壁厚度

其中26例患者治疗前与治疗后1个月超声测量瘢痕部位肌壁厚度，发现厚度均有所增加，但差异不具有统计学意义（P ＞ 0.05）。详见表3。

表3　26例患者治疗前后瘢痕部位肌壁厚度情况Tab 3 The thickness of lesion before and after therapy in 26 patients

3 讨论

3.1临床疗效

MTX是抗细胞代谢类药物，可阻止细胞的DNA合成，抑制滋养细胞分裂，临床已经广泛用于异位妊娠的保守治疗，有学者研究证实子宫瘢痕妊娠对MTX反应良好［7］。米非司酮作为孕酮拮抗剂炔诺酮衍生药物，与内源性孕酮竞争结合受体，从而阻断孕酮对子宫肌层内孕酮受体的作用，使绒毛组织及蜕膜变性，同时还可释放内源性前列腺素，导致促黄体素下降，黄体失去支持而萎缩，从而使胚囊坏死、吸收［8］。Peng等［9］报道，108例CSP患者单一局部MTX治疗和全身MTX治疗的治愈率为69.2%和67.3%，因此认为局部治疗效果优于全身治疗。另，有学者提出MTX和米非司酮的联合使用可使治疗效果加倍，在杀死胚胎的同时，保留子宫的完整，从而保留患者的生育功能［10］。

以往文献研究认为超声引导下瘢痕妊娠介入治疗仅适用于βHCG值 ＜ 5000 U·L-1的患者，而本研究选取的孕囊型患者βHCG多数高于5000 U·L-1，治疗后仅1例患者出现阴道大量出血，其余均为阴道少量间断出血，所有治疗患者均未见肝肾功能及骨髓造血功能损害等严重并发症。孕囊型患者因血βHCG基础值较高，因此与包块型患者比较血βHCG下降缓慢，时间长；治疗的孕囊型患者中，5例术前血βHCG较高（最高为157 263 U·L-1），治疗后随诊发现血βHCG值下降缓慢，病灶大小变化不明显，阴道间断出血时间长，因此针对以上情况再次给予第二个疗程循环用药以加速病灶的清除。这与文献报道对于局部含胎芽胎心的病灶或βHCG较高的病灶直接给予间隔一周循环用药，连续用药三个周期的疗效优于单个周期用药的报道相符［11］。但比较孕囊型和包块型两组再次注药差异无统计学意义，分析原因可能与包块组样本量过少有关。本研究结果显示，所有治疗病灶随诊观察发现在治疗后病灶逐渐缓慢缩小，周边血流减少，因此MTX局部注射联合米非司酮口服治疗瘢痕妊娠不仅适用于βHCG ＜ 5000 U·L-1的患者，对于βHCG ＞5000 U·L-1的患者也是安全有效的治疗方法。

对两组患者治疗后是否行清宫术进行比较研究，差异无统计学意义，分析原因可能是包块型均为清宫治疗后患者，血βHCG基础值较低，药物联合治疗临床疗效好所以均未进行刮宫，而孕囊型患者中多数治疗后病情稳定，因此未进行不必要的清宫。孕囊型与包块型治疗后病灶完全消失时间差异无统计学意义，这是因为局部病灶吸收快慢与病灶大小及局部血流情况相关，虽然包块型血βHCG下降快，但包块部位病灶吸收也很缓慢，而部分孕囊型治疗后转变为包块型，因此病灶消失时间两者比较无显著性差异。

对其中26例分析治疗前及治疗后1个月的瘢痕处肌壁厚度，虽然测定值有所增加，但无统计学意义（P ＞ 0.05），分析原因可能是因为局部病灶本身厚度较薄，测量误差大，且测量选取治疗后1个月，局部病灶吸收尚不完全，因此变化不显著，同时研究样本量尚少，有待于进一步加大样本量。

3.2并发症处理

3.2.1血βHCG反弹现象 孕囊型患者中6例治疗后1周内出现血βHCG不降反升的现象，对这些患者继续观察1周后发现βHCG升高后大幅度下降，笔者认为可能因为患者血βHCG均为治疗前3 ～ 5天的检查值并非治疗当时的情况，此βHCG值并不能完全反映治疗前血βHCG的真实情况，因此治疗后第2周观察血βHCG只要能有效下降，对于早期的反弹现象无需太过紧张，应继续观察，密切随诊。而包块型未发生血βHCG反弹现象，可能是因为治疗前均已进行了一定程度的杀胚治疗，其滋养细胞活性已经下降。比较孕囊型与包块型两组差别无统计学意义，分析原因可能是因为包块型组患者病例尚少，需进一步加大样本量进行研究。

3.2.2阴道出血现象 多数患者在病灶完全治愈前会出现阴道间断少量出血，认为与胚胎组织死亡引起的不完全流产症状有关，另有部分患者在治疗后可能会出现孕囊脱落，类似药流后反应。当孕囊完全脱落后，阴道出血迅速减少并消失。其中1例阴道大量出血的患者治疗前孕周较大，βHCG值较高，CDFI检查示病灶局部血流信号丰富，因此治疗风险也相对增高。但另外2例血βHCG ＞100 000 U·L-1的患者治疗后病情相对稳定，并未出现阴道大出血，因此提示MTX局部注射联合米非司酮口服治疗剖宫产切口瘢痕妊娠，在临床密切随诊的条件下可尝试放宽指征。所有治疗后的患者要密切观察阴道出血情况，少量间断出血患者应注意避免感染；大量出血患者应及时行手术治疗。

综上，剖宫产术后子宫瘢痕妊娠随着剖宫产率的升高而逐渐增加，该病临床诊断及处理较为棘手［12］，因此临床上对病灶局部注射联合口服用药的研究并不多见，研究尚不深入。本研究结果显示，在临床及影像学严密监测下行超声引导下局部注射MTX联合口服米非司酮治疗剖宫产切口瘢痕妊娠，此治疗方法是安全有效的，必要时给予循环联合用药临床疗效好。该治疗方法对患者而言疗效好、痛苦小、创伤小、费用低，全身副作用小，尤其对早期确诊的CSP患者效果更佳；对孕周较大、血βHCG值明显升高的患者，可在介入治疗后住院观察病情变化以确保治疗的安全性。

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Clinical study of the treatment with local injection of methotrexate combining oral medication of mifepristone for cesarean section scar pregnancy

XU Hong1， WANG Long-xia1， LUO Yu-kun1， FU Xiao-yu2， YOU Yan-qin2
（1. The Department of Ultrasound， PLA General Hospital， Beijing 100853， China； 2. The Department of Obstetrics and Gynecology， PLA General Hospital， Beijing 100853， China）

Objective: To explore the clinical efficacy of the treatment with local injection of methotrexate combining oral medication of mifepristone for the cesarean scar pregnancy. Methods: A total of 62 patients with cesarean scar pregnancy in the department of ultrasound were chosen and treated by local injection of methotrexate combining oral medication of mifepristone，MTX （50 - 75 mg） was used for local injection into nidus by ultrasonic guidance， and mifepristone （25 mg， bid， for 3 days） was used after operation. After the therapy， the clinical efficacy was observed every week （including the decrease of blood βHCG，the size and the blood flow of lesion， the thickness of muscle in the lesion， the vaginal bleeding and the liver function）. Results: After the treatment， the blood of βHCG gradually decreased to normal， the blood flow surrounding the lesion decreased， the size of lesion gradually reduced and finally disappeared， the muscle wall in the lesions gradually thickened for all the patients. Most of the patients had a little vaginal bleeding， only one patient appeared massive veginal bleeding. The patients did not have liver damage. Conclusion: Local injection of methotrexate combining oral medication of mifepristone for cesarean section scar pregnancy has a good clinical effect. It's a simple， safe and effective treatment with minimally invasive for the cesarean scar pregnancy.

β-Human chorionic gonadotropin （βHCG）； Methotrexate （MTX）； Mifepristone； Scar pregnancy； Interventional therapy

R969.4

A

1672 - 8157（2016）04 - 0197 - 04

解放军总医院临床科研扶持基金项目（2015PCTSYS-2019）

汪龙霞，女，主任医师，研究方向：妇产科超声诊断及介入治疗。E-mail：13693685342@163.com

徐虹，女，博士，主治医师，研究方向：妇产科超声诊断及介入治疗。E-mail：xuhong830@sina.com

2016-03-03

2016-05-21）