食管神经内分泌肿瘤的诊断治疗进展

孙宏劭 邵明雯武警江苏省总队医院内二科，江苏扬州 225

食管神经内分泌肿瘤的诊断治疗进展

孙宏劭 邵明雯#
武警江苏省总队医院内二科，江苏扬州 2250000

食管神经内分泌肿瘤（ENEN）是发生在食管部位的神经内分泌肿瘤，是一种比较少见的食管肿瘤类型，发病率低。但目前随着胃镜、病理技术的不断发展，其在临床工作中病例数明显增加。为了进一步认识该肿瘤，本文对ENEN的流行病学、临床特点、诊断、治疗及预后作一综述。

神经内分泌肿瘤；食管；诊断；治疗

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是起源于神经外胚层的胺前体摄取和脱羧（APUD）细胞系统的恶性肿瘤，能够摄取胺前体，并通过脱羧作用合成和分泌胺及多肽激素，是一种相对罕见，却分布广泛的肿瘤，占所有恶性肿瘤的1%～2%。NEN可发生于消化道、肺、胰腺、喉、下咽部、唾液腺、鼻腔和鼻旁窦、胸腺、子宫颈、子宫内膜、乳腺、前列腺、膀胱和皮肤等部位，但最多见于消化道［1］，其中发生于食管的神经内分泌肿瘤称为食管神经内分泌肿瘤（esophageal neuroendocrine neoplasm，ENEN）。对于发生于消化道的神经内分泌肿瘤，Williams和Sandler［2］在1963年按其胚胎来源，分为前肠型、中肠型以及后肠型，ENEN则属于前肠型神经内分泌肿瘤。

1　流行病学及临床特点

食管神经内分泌肿瘤较为罕见，其发病率很低，一项美国的研究发现20年来仅有42例报道［3］，约占食管恶性肿瘤的1.26%［4］，占消化道神经内分泌肿瘤的1%［5］。随着诊断手段的提高和普及，近年发病率统计数据在逐年上升。食管神经内分泌肿瘤的发病年龄跨度大，20～90岁均有可能发病，但仍以中老年发病为主，多项研究的中位发病年龄在65～75岁之间［3，6］。男性发病远多于女性［3，6］，Huang等［7］对远端食管NEN分析发现男女比例可高达11：1。病变位置多位于食管的中段及下段［3，6］，病变长度通常较长，有半数以上大于4 cm［6］。食管神经内分泌肿瘤很少分泌激素，其临床表现与其他类型的食管癌相似，如吞咽困难，进食后梗阻感，严重的体重减轻，胃食管反流，胸痛等症状，较少有便血或呕血等，因此从临床表现上很难将NEN与其他食管癌相区别［3］。但有较少数病例可表现为激素相关的综合征表现，如抗利尿激素分泌失调综合征等［11］。

2　诊断

2.1分类、分级、分期诊断

WHO在2000年及2010两次对神经内分泌肿瘤的命名和分类作了修订，我国的病理学专家也在2010年提出了中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学共识。其中2010年WHO基于肿瘤形态和临床病理信息对神经内分泌肿瘤进行分类（表1），确定了肿瘤的最新命名，这与肿瘤是否分泌激素及所分泌的激素类型无关，且该分类与肿瘤的预后密切相关。根据2010年WHO的消化道神经内分泌肿瘤的分类标准［12］，神经内分泌肿瘤分为神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）、神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）及混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）。NEN根据Ki-67阳性指数及核分裂象计数分为G1、G2、G3三个级别，G1、G2为NET，G3 为NEC（表2），NEC继续根据肿瘤细胞形态再分为大细胞性和小细胞性两类。肿瘤细胞中同时具有腺癌细胞和神经内分泌细胞，两种细胞均占肿瘤细胞的30%以上诊断为混合性腺神经内分泌癌。根据2010年WHO诊断标准，神经内分泌肿瘤的诊断应包括：①肿瘤类型（NET或NEC）；②肿瘤级别（G1、G2或G3）；③相应的TNM分期（对手术切除标本）；④细胞类型和功能活性。大量研究发现，食管神经内分泌肿瘤有着与其他消化道神经内分泌肿瘤不同的特点，归纳如下：①食管NEC较NET多见，92.1%食管NEN为NEC［7，13］；②食管小细胞癌较大细胞癌多见，小细胞NEC占食管NEN的78%以上［14-15］；③食管混合性神经内分泌癌中包括混合性鳞状细胞神经内分泌癌和混合性腺神经内分泌肿瘤，混合性腺神经内分泌肿瘤多发生在食管下段近食管胃结合部［3，16］。

第七版AJCC的TNM分期中包括有神经内分泌肿瘤的分期，但主要用于胃、十二指肠/壶腹/空肠/回肠、结直肠评价，而对于食管神经内分泌肿瘤并没有特别的讲述，在大多数文献中对于食管神经内分泌肿瘤的TNM分期主要参照AJCC分期系统中食管癌的分期［17］。参照小细胞肺癌，也可将小细胞食管癌分为局限期（LD）和广泛期（ED），在LD中，肿瘤局限于食管与邻近器官，存在或不存在区域淋巴结转移，而ED则是肿瘤超出以上区域［18］。

表1　WHO消化系统神经内分泌肿瘤的分类

表2　WHO神经内分泌肿瘤的分级

2.2影像学及内镜诊断

原发性食管内分泌肿瘤影像学表现与常见的食管鳞癌、腺癌相似。食管造影检查能比较准确显示病变的范围及长度，主要表现为黏膜皱襞中断、破坏，或出现不规则充盈缺损、肿块影、龛影等，可伴有病变上段的食管扩张或管腔狭窄。CT和增强CT对于食管神经内分泌肿瘤的位置，密度，增强图像，与邻近器官的关系，转移情况可以提供有用信息，并能排除原发性小细胞肺癌［19-20］。Wang等［21］报道的5例食管NEN的增强CT表现为80%～90%密度均匀，81.8%动脉期均匀增强，只有17.2%表现为异质性增强，86.4%静脉期增强。神经内分泌肿瘤的肝转移也主要依靠CT来诊断，表现为动脉期的明显增强，其敏感度为79%［22］。PETCT可用于分期和复发的检测，但是由于PET-CT价格昂贵，对于治疗后运用PET-CT取代传统增强CT用于评估治疗疗效的收益与支出比例，有待更多的研究结果。常规胃镜下食管神经内分泌肿瘤与常见食管癌的表现类似，多为隆起性病变、溃疡性病变。超声内镜（EUS）因其超声和内镜结合的优势，是准确判断食管肿瘤的起源层次、大小及边界的最佳方法，更有研究报道EUS对消化道神经内分泌瘤病灶大小的判断与病理结果相近［23］。

生长抑素受体显像（SRS）是目前神经内分泌肿瘤功能显像的金标准，其原理是利用神经内分泌肿瘤及其转移灶细胞表面高表达的生长抑素受体（SSTR）与放射性核素标记生长抑素类似物相结合而使肿瘤显像，一般多指111In标记的奥曲肽SPECT显像［24］。SRS的适应征包括神经内分泌肿瘤及其转移瘤的检出、定位、分期和随访［25］。食管NEN未见详细报道，但有报道显示几乎所有肺小细胞神经内分泌癌的肿瘤病灶均能显像，50%～80%的胰腺神经内分泌肿瘤可显像［26］。联合使用CT、超声内镜、PET-CT及SRS可以为食管神经内分泌肿瘤进行正确的临床分期。

2.3病理HHEE染色诊断

食管NET（G1，G2）为高分化的神经内分泌肿瘤，组织学上G1多表现为：肿瘤细胞大小形态一致，有少量胞质，细胞核呈圆形，染色质丰富呈粗颗粒状，无明显异形性及核分裂象，呈线管样、菊团样、条索状或实心团块状排列。G2形态特征与G1级相似，但是细胞异型增大，核分裂象和增殖活性增加，可伴有坏死灶［27］。食管小细胞NEC是由HE染色下的细胞形态决定的，主要由少浆的小细胞组成，细颗粒状的染色质胞核，核仁缺失或不明显，细胞为圆形、椭圆形和梭形，坏死明显，核分裂数高［28-29］。相比之下，大细胞NEC癌细胞直径大于淋巴细胞直径的3倍，多角形，核浆比较小，细颗粒状嗜酸性胞质，核染色质粗大，核仁易见，呈巢状、小梁状、菊形团样或栅栏状排列［30］。

2.4免疫组化诊断

虽然对于神经内分泌肿瘤，免疫组化不是必检项目，但单纯的HE染色很难从低分化癌，如低分化鳞状细胞癌，低分化腺癌，未分化癌，恶性黑色素瘤，淋巴瘤和继发性肿瘤中区分出神经内分泌癌，且神经内分泌癌的分级诊断需要检测Ki-67指数，因此免疫组化在食管神经内分泌肿瘤的诊断中至关重要。临床上常见的神经内分泌标志物主要包括Syn、CgA、NSE和CD56。Huang等［7］报道中国12例远端食管NEC（G3）中Syn 100%表达阳性。Li等［31］报道的11例食管小细胞癌中阳性率为Syn 100%、NSE 100%、CD56 100%、CgA 45.5%。Huang等［15］报道42例高级别食管神经内分泌癌中Syn阳性100%、CD56 93%、CgA 67%表达阳性。

另外几项神经内分泌标志物也常常用于食管神经内分泌肿瘤的诊断。①蛋白基因产物（protein gene product 9.5，PGP 9.5）：泛素化羧基末端水解酶，在催化降解变性的异常蛋白过程中发挥作用。因此大量的神经元、神经纤维和神经内分泌细胞均可表达PGP 9.5，但在正常消化道的神经内分泌细胞中并不表达，相反在类癌和神经内分泌肿瘤中可表达PGP 9.5，弥漫表达于细胞胞质内，在胃肠道NEN中阳性率可高达90%［32］。②甲状腺转录因子（thyroid transcription factor-1，TTF-1）：主要表达于甲状腺上皮和肺上皮中，但在食管小细胞癌中阳性并不罕见。Li等［31］报道的11例食管小细胞癌中TTF-1阳性率为45.5%，Huang等［15］报道的42例高级别食管神经内分泌癌中TTF-1阳性率为71%，但也有文献［33］报道在所有肺外类癌、恶性肿瘤伴有神经内分泌分化TTF-1表达均为阴性。③促泌素（secretagogin，SCGN）为钙离子结合蛋白，近年来研究发现SCGN在神经内分泌肿瘤中呈高表达状态，且与传统神经内分泌标志物CgA、Syn、NSE相同，定位于肿瘤细胞胞质中。林万润等［34］发现181例神经内分泌肿瘤中115例SCGN表达阳性，而SCGN在非神经内分泌肿瘤中表达仅为3%，SCGN因为较高的敏感度和特异度，可以作为新的神经内分泌标志物。王文军等［35］报道SCGN在食管NEN中的阳性率为：小细胞癌92.3%（12/13），非典型类癌33.3%（1/3），推荐选择SCGN、CD56和Syn免疫标志组合诊断食管神经内分泌肿瘤。④KIT及PDGFRA：Terada［10］报道6例小细胞食管癌KIT及PDGFRA免疫组化均为阳性，但6例没有KIT突变（外显子9、11、13和17）和PDGFRA突变（外显子12和18）的基因。在病例报道中一例81岁男性食管神经内分泌癌KIT和PDGFRA均表达阳性，PCR直接测序法分析鉴定KIT（外显子9、11、13和17）和PDGFRA（外显子12和18）的基因无突变［36］。另外一例72岁老年男性小细胞食管癌患者，KIT、PDGFRA免疫组化阳性，但分子遗传分析表明无KIT和PDGFRA基因突变［37］。KIT及PDGFRA在食管NEC中表达的意义有待进一步研究结果。

3　治疗

3.1手术治疗

食管神经内分泌肿瘤的治疗目前尚无指南可循，目前手术是惟一能治愈食管NEN的方法，通常根治性手术适用于一般情况好的患者，肿瘤局限在原发灶或仅伴有区域淋巴结转移。手术治疗对于没有远处转移G1、G2的NET患者是至关重要的，而局限期的食管NEC为了获得更长的生存时间也主张手术治疗［38］。Situ等［39］分析44例局限期小细胞食管癌行食管癌根治术及淋巴结清扫术，结论为食管癌根治术及淋巴结清扫术应作为局限期食管小细胞癌的首选治疗，特别是对那些没有区域淋巴结受累的患者。同其他胃肠道恶性肿瘤一样，肝脏是食管NEN最容易出现远处转移的部位。神经内分泌肿瘤仅伴有肝脏转移的治疗，目前尚存在争议，有文献报道神经内分泌肿瘤伴肝脏转移行病灶切除手术或射频消融术，可以改善生存［40］，即使是NET G3，积极的局部治疗，包括肝脏病灶手术、射频消融和肝动脉栓塞比单纯的全身治疗有更长的生存时间和症状缓解率［41］。

3.2化疗

对于食管NEC患者单纯手术治疗，甚至是完整切除的手术仍有较高的复发和转移概率，因此术前或术后化疗很有必要，可能是提高生存率的关键。Ding等［42］对106例局限期小细胞食管癌的治疗进行分析，单独手术或放疗治疗的5年生存率为0，中位生存时间为11个月，而手术联合化疗或放化疗结合的5年生存率为27.2%，中位生存时间为22个月，手术联合化疗或放化疗患者的生存优于单独手术或放疗的患者（P=0.001），且是否行化疗治疗在远处转移率上也存在差异（P＜0.001），单因素、多因素生存分析结果显示化疗是生存的独立预后因素。Chen等［43］报道了40例局限期小细胞食管癌，接受根治性手术和术后化疗的患者有相对更好的生存，建议局限期小细胞食管癌患者根治性手术和术后化疗联合的治疗方案。化疗药物多选择以铂类为主的两药联合化疗方案［44］。

广泛期食管神经内分泌癌的治疗以全身化疗为主，由于食管NEC发病率低，进行前瞻性的随机对照临床研究难度很大，所以食管NEC的标准化疗方案目前还没有达成共识，而小细胞食管NEC和小细胞肺癌有着类似的生物学特性，因此有肿瘤学家建议两种肿瘤可采取同样的化疗方案，推荐方案为EP（顺铂联合VP-16）和IP（顺铂+伊立替康）方案［6，11，42，45-46］。因食管小细胞NEC的生物学特性为侵袭性，其恶性程度高，在一线治疗后易再次进展，需要二线治疗。小细胞肺癌的二线治疗可以考虑有依托泊苷、拓扑替康、紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞和氨柔比星等。食管小细胞神经内分泌癌有报道：氨柔比星单药［6，47］，伊立替康联合顺铂/卡铂［46］在二线治疗有不错的疗效。然而对于进展期食管NET，化疗的治疗效果却是非常有限的，这可能与高分化肿瘤的低有丝分裂率及抗凋亡蛋白Bcl-2和耐药基因的高表达有关［48-49］。

3.3放疗

食管NEC的放疗指征及方案亦无统一规定，一般建议根据食管癌放疗原则，对肿瘤周围浸润明显，区域淋巴结受累的患者，选择合适的放疗剂量及靶区。但是与肺小细胞癌不同的是食管NEC因发生脑转移的概率很低，不需要预防，而是全颅照射［50-51］。

3.4内镜下治疗

由于胃镜的普及，前肠型NET的发病率逐渐增高，很多可能在早期被发现。NET由于淋巴结和远处转移发生率低，可以在胃镜下进行局部治疗，内镜下黏膜切除术（ESD）是近年来开展较多的对于胃肠道良性肿瘤及早癌的治疗手段之一，但是对于前肠型NET的内镜下治疗还缺乏前瞻性的研究。Li等［52］报道了24例前肠型NEN的ESD治疗，其中23例为G1或G2，平均随访24.4个月，无淋巴结及远处转移，随访期内存活，另外仅一例食管癌为NEC患者（G3），侵犯黏膜下层，病变3 cm，行ESD手术后，随访18个月存活，因此可见ESD对于局限于黏膜层无淋巴结转移的NEN来说是有效低风险的治疗方式。但是因NEC恶性程度高，即使病变仅局限于黏膜层，也无法排除是否有淋巴结转移，ESD手术无法行淋巴结清扫，对于术后局部复发和转移的风险可能高，需要更多的临床病例报道。

3.5生物治疗及靶向治疗

许多神经内分泌细胞具有激素分泌功能，激素的分泌受到生长抑素的调节，生长抑素通过与其受体结合抑制腺苷酸环化酶的活性，减少钙通道的开放，从而阻断激素的合成和分泌。生长抑素类似物奥曲肽长效制剂能够提高分化良好的转移性NET患者的疾病进展时间及生存时间，可以考虑作为伴或不伴类癌综合征NET患者控制肿瘤的选择之一［53］。对于神经内分泌肿瘤的靶向药物研究较多的主要为依维莫司和舒尼替尼，该两种靶向药物在晚期胰腺神经内分泌肿瘤的治疗中表现出显著的临床益处［54-56］。然而未见相关食管神经内分泌肿瘤的生物治疗及靶向药物治疗报道，因此有待更多的药物临床试验。

4　预后

食管小细胞NEC的生物学特性为侵袭性，其恶性程度高，预后差［31］。Chen等［43］报道40例局限期小细胞食管癌的生存分析，手术（根治性/姑息）（P=0.015），化疗（是/否）（P=0.031）是独立的预后因素。Mansoor等［57］分析了304例小细胞食管NEC患者，接受局部治疗（手术、放疗）联合全身治疗（化疗）的生存状况要好于仅有局部治疗的患者，特别是对于局限期患者。而在Gao等［58］报道的252例小细胞食管癌患者中，124例局限期患者中位生存时间为19个月，88例广泛期患者为9个月（P＜0.001），由此可见，临床分期及治疗情况是小细胞食管NEC的主要预后因素。也有学者提出C反应蛋白（CRP）［59］、血小板淋巴细胞比率（PLR）［60］是食管小细胞癌敏感的预后指标。

大细胞食管NEC与小细胞NEC的预后相比较，多篇文献支持二者基本相似，无统计学差异［3，14-15］。而对于单纯NEC与混合性NEC的预后，Mansoor等［57］及Huang等［15］支持二者之间无差别，而Maru等［3］则认为混合性NEC的预后要好于单纯NEC，分析其原因可能是混合性肿瘤起源于非神经内分泌肿瘤的结果，而在发展过程中具有了向神经内分泌分化的特征，因此这些肿瘤保留有原始非神经内分泌肿瘤的性质。

综上所述，食管神经内分泌肿瘤甚是罕见，与其他消化道部位的神经内分泌肿瘤相比，食管NEN有着NEC较NET多见，小细胞癌较大细胞癌多见，混合性神经内分泌癌中包括有混合性鳞状细胞神经内分泌癌等特点。其临床症状与常见食管癌相类似，病理为诊断的金标准，免疫组化是病理诊断的重要补充及分级标准。小细胞食管NEC侵袭性高、预后差。手术治疗是局限期食管NEN治疗的关键，但联合化疗、放疗的综合治疗可明显提高生存时间。

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R735. 1

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.05.05

（corresponding author），邮箱：shaomingwenzz@163.com

2015-09-24）