儿童睡眠中癫痫性电持续状态的诊疗进展

2016-09-06莫庭庭洪思琦重庆医科大学附属儿童医院神经内科重庆400014

中国现代医生 2016年11期

莫庭庭　洪思琦重庆医科大学附属儿童医院神经内科，重庆　400014

儿童睡眠中癫痫性电持续状态的诊疗进展

莫庭庭洪思琦▲
重庆医科大学附属儿童医院神经内科，重庆400014

儿童睡眠中癫痫性电持续状态（ESES）是儿童时期一种特殊的脑电图现象，常见于多种癫痫综合征，其中以LKS、ABECTS、CSWS为主。ESES这种持续、异常的癫痫性放电可导致患儿不同程度的神经心理损伤，如认知障碍、学习障碍、精神行为异常等，影响患儿的日常生活质量。本文就近年国内外关于儿童睡眠中癫痫性电持续状态的脑电图表现特点、病因及发病机制、神经心理损伤及相关治疗进展做一综述。

儿童；睡眠中癫痫性电持续状态；脑电图；神经心理损伤

［Abstract］E1ectrica1 status epi1epticus during s1eep（ESES）is a pecu1iar e1ectroencepha1ography pattern in chi1dren，characterized by paroxysma1 activity significant1y activated during s1eep，typica11y in the period of NREM （non-rapid eye movement）.ESES is re1ated to various epi1epsy syndromes，especia11y common in 1andau-K1effner syndrome，ABECTS，and CSWS，which resu1ts in neuropsycho1ogica1 impairment.This artic1e is aim to review the recent progress in the fie1d of e1ectroencepha1ogram（EEG），pathogenesis，neuropsycho1ogica1 impairment，and treatment of ESES.

［Key words］Chi1dren；E1ectrica1 status epi1epticus during s1eep；E1ectroencepha1ogram；Neuropsycho1ogica1 impairment

儿童睡眠中癫痫性电持续状态（e1ectrica1 status epi1epticus during s1eep，ESES）是一种儿童时期特殊的脑电图现象。1971年Patry等首先报道此种现象，并指出ESES与认知功能障碍密切相关。有统计表明，ESES约占癫痫患儿的0.2%～0.5%［1，2］。ESES具有年龄依赖性、自限性，常于4～5岁起病，多于10～15岁趋于消失［3］。ESES以多种形式的癫痫发作、不同程度的神经心理损伤以及特征性的脑电图表现为特征。目前有学者提出ESES谱系是一系列具有ESES现象的不同病因、不同临床表现以及不同预后的癫痫综合征，主要包括：Landau-K1effner综合征（1andau-k1effner syndrome，LKS）、儿童良性癫痫伴中央颞区棘波变异型（atypica1 presentations of benign chi1dhood epi1epsy with centro-tempora1 spikes，ABECTS）、癫痫伴慢波睡眠期持续棘慢波（epi1epsy with continuous spike and waves during s1ow-wave s1eep，CSWS）［4］。近年来不少文献报道ESES现象也可发生于其他癫痫综合征或症状性癫痫患儿，如特发性儿童枕叶癫痫、Lennox-Gastaut综合征、Dosse综合征、青少年肌阵挛、症状性癫痫，少数孤独症患儿的脑电图也可见ESES现象［5-9］。

1　ESES定义及脑电图表现

ESES指在非快速眼动睡眠期（non-rapid eye movement，NREM）出现的1.5～2.5 Hz持续或接近持续的癫痫样放电。ESES是一种脑电图现象，1977年由Tassinari等提出并引入棘慢波指数（s1ow waves index，SWI）来评估ESES。SWI是指棘慢波持续时间占整个NREM睡眠总时间的百分比，Tassinari等［10］认为ESES患儿的SWI需达到85%～100%。由于SWI只是一个粗略的估测值，不同阅图者的判断存在较大差异，各中心所报道ESES的SWI诊断标准并不统一，有些以SWI达到60%或50%，甚至25%作为ESES诊断标准［7］。

迄今为止，国际抗癫痫联盟（internationa1 1eague of against epi1epsy，ILAE）尚未对ESES的SWI予以量化标准。基于这一现状，近年来学者们希望能找到一个ESES客观量化的脑电图指标。有研究认为多导联脑电图同步化指数（g1oba1 synchronization index，GSI）与SWI密切相关［3］。Bo1ster1i等［11］研究指出ESES患儿棘波指数越大，夜间长时程脑电图慢波斜率（the s1ope of s1ow wave）下降越大。Pe1to1a等［12］提出多导联脑电图的累积棘慢波波幅及其时间窗的均方根数（root mean square，RMS）是评估ESES患儿棘波强度的可靠且稳定的指标。然而，以上研究样本量均较小，相关指标的可靠性及其与SWI的相关性仍需进一步大样本对照研究证实。随着数字化脑电图采集及处理系统的到来，ESES数据自动处理将替代人工计算SWI是未来的重要发展趋势。

2　病因及发病机制

ESES的病因尚未完全明确。目前普遍认为ESES具有多种病因，主要包括特发性、隐源性和症状性三大类。U.Kramer等［13］报道的ESES继发性病因包括儿童良性部分性癫痫、脑性瘫痪、脑积水、脑裂畸形、脑实质出血等。有人认为丘脑损伤的癫痫患儿易合并ESES现象，可能与脑损伤导致丘脑-皮层回路受损而促发癫痫性电活动有关［14］。近年来，通过对CSWS、LKS、BECTS等家族基因分析表明，ESES谱系有共同的基因突变，如SLC9A6、SLC26A1、GRIN2A，表明ESES相关综合征可能存在类似的致病机制，如Na+/K+离子通道功能障碍或NMDA受体异常［15-19］。Mirando1a等［20］通过脑电图联合功能磁共振（EEG-fMRI）将癫痫样放电与脑细胞代谢功能相联系，提出丘脑皮层神经元与ABECTS的中央颞区棘波起源密切相关。杨志仙等［21］通过脑电图背景分析亦得出类似结论。有研究发现罹患神经母细胞瘤合并眼阵挛-肌阵挛综合征的患儿脑电图有ESES现象，故认为ESES的发病机制可能与副肿瘤自身抗体有关［22］。因激素治疗能显著消除ESES现象，亦有学者认为潜在免疫机制异常也可能是ESES病因之一［23］。总之，ESES的发病机制仍不明确。

3　ESES的神经心理损伤

ESES患儿的神经心理损伤主要包括：认知障碍（64.1%）、注意力多动缺陷（65.8%）、阅读障碍（34.0%）、攻击性行为（38.5%）、记忆力障碍（15.3%）、定向障碍（20.4%）、失语性语言障碍（24.8%）、小便失禁（5.9%）［24］。ESES患儿的神经心理损伤与睡眠中癫痫性电持续状态关系密切，且ESES持续时间越长，患儿神经心理损伤越明显［25，26］。

ESES所致神经心理损伤的病理生理机制尚不清楚，仍是目前研究的热点。多数研究认为癫痫发作间期异常电活动干扰了高级皮层神经网络的建立。Tononi等［27］早在2006年就提出突触平衡假设（synaptic homeostasis hypothesis，SHY），患儿白天通过学习建立并且强化突触连接，睡眠中的棘慢波活动却导致突触下调而破坏已形成的神经网络，而造成患儿学习、记忆等认知功能障碍。有学者通过脑电图分析也支持这一假说［11，28］。另有学者发现脑电图中高频震荡成分（high-frenquency osci11ations，HFOs）与ESES患儿的预后密切相关［29］。HFOs是否影响正常脑功能，从而导致ESES患儿神经心理或认知损伤仍需进一步验证。

4　治疗进展

目前关于ESES治疗尚无公认的推荐治疗方案。由于神经心理损伤程度是影响患儿预后的重要因素，ESES治疗的目的不仅仅是控制癫痫发作，更在于消除ESES现象，改善神经心理功能。临床治疗方法主要包括抗癫痫药物、类固醇激素和促肾上腺皮质激素、静脉丙种球蛋白、生酮饮食及手术治疗。

4.1抗癫痫药物（antiepi1eptic drug，AEDs）

ESES治疗常用的抗癫痫药物主要包括传统抗癫痫药（如丙戊酸钠、乙琥胺、苯二氮类药物）及新型抗癫痫药（如左乙拉西坦、加巴喷丁等）。AEDs能改善约49%的ESES患儿认知功能，并减轻或消除ESES现象，其中苯二氮卓类药物的有效率约为68%［30］。

近年来有研究表明口服大剂量安定治疗ESES有一定疗效［13，31，32］。Fernandez等［31］回顾性分析予大剂量口服安定治疗29例ESES患儿，方案为：首次剂量1 mg/kg，最大剂量＜40 mg，此后每晚睡前服用0.5 mg/kg，最大剂量20 mg，3周后逐渐减量，通过24 h动态脑电图检测观察其脑电图异常放电情况。局灶性ESES组和广泛性ESES组的棘波指数均显著下降（P＜0.05），治疗中仅出现轻度且可逆的副作用，如过度镇静、多动及焦虑不安等。但该研究未对患儿的年龄、脑损伤、癫痫综合征、精神行为异常等相关预后因素进行分析，且未随访患儿临床癫痫发作、神经心理损伤、脑电图复发等情况，故仍需大样本、多中心的前瞻性研究。安定应用中易出现困倦、嗜睡等不良反应，对患儿的日常生活产生影响，故使用时应权衡其疗效及副作用。U1ie1-Sibony等［32］认为患儿出现神经心理损害是使用大剂量苯二氮类药物治疗指针。

回顾性或前瞻性对照研究提示左乙拉西坦（LEV）治疗ESES有效，LEV不仅能控制ESES患儿的临床症状，也有利于改善其脑电图表现及认知功能［13，33-36］。一项双盲随机安慰剂对照研究，通过24 h动态脑电图检查后纳入24例患儿（SWI＞30%，IQ＞50），随机分为安慰剂组及LEV组［（20～25）mg/（kg·d）］8周治疗疗程结束休息4周后，两组相互交换，并分别在2个疗程结束时完善动态性脑电图及神经心理评估，结果表明LEV组SWI较安慰剂组明显下降（P＜0.05），提示LEV能有效减少NREM期的棘波指数［34］。但由于随访时间短，该研究并未分析两组患儿IQ是否存在差异。国内一项自身对照研究表明LEV能明显提高患儿的认知水平（P＜0.05）［37］。

一项非对照临床研究［38］将舒噻嗪（su1thiame，STM）作为对一种或多种抗癫痫药物治疗无效的ESES患儿（53例）的辅助添加治疗，结果发现症状性ESES组（28例）及特发性ESES组（25例）的癫痫控制率及脑电图改善率均升高，且长期随访后所有患儿ESES现象均消失，癫痫发作消失的患儿在学校表现及其IQs均显著改善，其中特发性ESES患儿基本能恢复正常（症状组随访6年，特发组随访4年）。舒噻嗪的作用机制可能与抑制碳酸酐酶和阻断Na离子通道有关，其在ESES治疗中的作用及疗效有待进一步临床研究证实。此外，Grosso等［39］研究发现拉科酰胺（Lacosamide）辅助治疗传统抗癫痫药物难治性ESES亦有一定疗效。值得强调的是一些抗癫痫药物，如奥卡西平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、拉莫三嗪可能诱发或导致ESES现象持续存在［40-42］，临床上应慎重使用。

4.2类固醇激素和促肾上腺皮质激素

目前大量临床资料表明泼尼松、甲基泼尼松龙及促肾上腺皮质激素（ACTH）的应用能消除或改善ESES现象，并改善患儿认知功能。但目前关于类固醇激素治疗ESES尚缺乏统一的指南，ACTH、甲基泼尼松静脉应用后口服泼尼松、或直接口服泼尼松等方法均有采用。

Buzatu等［43］使用氢化可的松治疗44例ESES患儿，具体方案是：起始量5 mg/（kg·d）×1个月，逐渐减量至4 mg/（kg·d）×1个月，3 mg/（kg·d）×1个月，待脑电图及临床症状改善，减少至2 mg/（kg·d）×9个月，后逐渐减量维持治疗，总疗程21个月。激素治疗3个月后有效率达77.2%，其中21例脑电图恢复正常。该研究认为激素有效率与ESES持续时间负相关（P= 0.04），与IQ值正相关（P＜0.001），而激素有效率与年龄、病因及AEDs治疗无明显相关；入组患儿均能良好耐受激素的不良反应。

北京大学第一医院［44］通过病例回顾分析研究发现甲基泼尼松龙冲击治疗对ESES的短期疗效与发病年龄、ESES持续时间无明显相关性，其激素使用方法是：甲基泼尼松龙15～20 mg/（kg·d），每疗程3 d，停4 d，期间给予口服泼尼松1～2 mg/（kg·d），连续用3个疗程，继之泼尼松1～2 mg/（kg·d）序贯口服，2周后逐渐减量，总疗程6个月。

尽管激素对消除ESES现象较AEDs治疗短期疗效显著，但激素撤药时ESES复发率高达33%［2］，故以长疗程激素治疗为宜。但长期使用激素常引发较多副作用，如高血压、低钾血症、体重增加等，故主张多种AEDs治疗无效后考虑使用激素或ACTH［2，30］。Arhan等［25］使用激素治疗14例AEDs治疗无效的ESES患儿，其中2例在短暂缓解后复发，1例呈激素依赖性。激素治疗时机仍不十分明确。U1ie1-Sibony等通过回顾性分析17例ABECTS合并ESES的患儿表明，严格的神经心理评估提示患儿认知水平下降是考虑使用激素的严格指征［32］。但在ESES谱系中的其他癫痫综合征如CSWS、LKS等尚无相关报道。

4.3其他

对于抗癫痫药物及激素治疗困难的ESES患儿，还可考虑其他的治疗方式。目前静脉注射丙种球蛋白（intravenous immune g1obu1in，IVIG）用于治疗ESES仅有部分病例报道，Kramer等［13］使用IVIG（2 g/kg×2 d），有效率达33%（3/9）。但因缺乏临床对照研究，其确切疗效尚不清楚。。

近年来有生酮饮食治疗ESES的报道。Reyes等［45］的研究表明，生酮饮食治疗ESES患儿75%-99%癫痫发作减少，约40%～80%脑电图ESES现象显著改善，表明生酮饮食可作为药物难治性ESES患儿的新选择。但其确切疗效仍需大样本临床对照研究进一步证实。

手术治疗是针对难治性ESES的另一选择。多处软脑膜下横切术作为治疗LKS患儿语言退化的一种手术方案，也被建议用于ESES全脑认知功能损伤及行为问题；其他术式还包括迷走神经刺激术（VNS）、大脑半球切除术、胼胝体离断术联合VNS、颞顶叶切除、颞叶切除等［2，19］。而目前ESES手术治疗仅有少许病例报道。Fine等［19］报道了1例行颞顶叶切除术治疗LKS合并ESES，该患儿术前先后经大剂量安定、大剂量泼尼松、舒噻嗪等多种AEDs、IVIG以及生酮饮食等治疗无效，术后随访3年内患儿无癫痫发作及脑电图异常放电，且无偏瘫、失语等相关术后并发症。癫痫手术治疗可作为难治性ESES，特别是症状性ESES的早期选择之一，但手术治疗前尚需严格的癫痫术前评估以明确是否具有手术指征。

5　结语

ESES是一种特殊的脑电图现象，ESES患儿的神经心理损伤与睡眠中癫痫电持续状态关系密切，其病因及发病机制有待进一步研究。SWI是评估ESES的重要指数，近年来研究发现GSI、RMS等指标与SWI具有相关性，而有望能成为客观的评估棘波强度的指标。早期消除ESES，缩短ESES持续时间，将有利于改善患儿认知功能及预后。

目前ESES的主要治疗包括AEDs、激素，而难治性ESES则可考虑静脉注射丙种球蛋白、生酮饮食、癫痫外科手术治疗等。ESES治疗的选择与药物使用的时机、剂量及疗程还有待进一步探索。

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The recent Progress of electrical status ePilePticus during sleeP in children

MO TingtingHONG Siqi
Department of Neuro1ogy，the Chi1dren Hospita1 of Chongqing Medica1 University，Chongqing400014，China