抗Xa水平对心房颤动合并肾功能不全抗凝治疗的指导意义

林　伟　林建锋　王　毅　朱恩强　贾珠银.浙江省温州市人民医院心血管内科，浙江温州　35000；.浙江省温州市中心医院心血管内科，浙江温州　35000

抗Xa水平对心房颤动合并肾功能不全抗凝治疗的指导意义

林伟1林建锋1王毅1朱恩强1贾珠银2
1.浙江省温州市人民医院心血管内科，浙江温州325000；2.浙江省温州市中心医院心血管内科，浙江温州325000

目的探讨抗Xa水平监测对心房颤动合并肾功能不全患者低分子肝素钠抗凝治疗中的指导意义。 方法选取我院于2012年5月～2015年5月收治的心房颤动合并肾功能不全患者96例作为研究对象，依据随机数字表法分为观察组和对照组，各48例。所有患者均给予基础治疗，在此基础上，对照组给予普通肝素钠常规治疗，观察组给予低分子肝素钠抗凝治疗。观察对比两组疗效指标。对所有患者给予抗Xa水平检测，分析其与治疗效果各因子之间的相关性。结果治疗后观察组TC、LDL、TG、hs-CRP水平均较对照组显著降低 （P＜0.05），而HDL、HGB水平显著升高（P＜0.05），且两组出血状况等级比较差异有统计学意义（P＜0.05）；抗Xa水平分组中，各项疗效指标差异均具有统计学意义（P＜0.05），抗Xa水平和疗效指标存在相关性，且以抗Xa≥0.4 IU/mL且＜1.0 IU/mL时为最佳，既可以保证抗凝效果，又可以减少出血状况。结论采用低分子肝素钠抗凝治疗对心房颤动合并肾功能不全患者疗效显著，且抗Xa水平和疗效指标具有一定相关性，因此可以对其水平进行监测，以评估和指导低分子肝素钠抗凝治疗。

抗Xa水平监测；心房颤动；肾功能不全；低分子肝素钠；抗凝治疗

［Abstract］Objective To exp1ore and study the guiding significance of anti-Xa 1eve1s monitoring in the treatment of 1ow mo1ecu1ar weight heparin sodium anticoagu1ation therapy of patients with atria1 fibri11ation comp1icated with rena1 insufficiency.Methods A tota1 of 96 cases of patients with atria1 fibri11ation comp1icated with rena1 insufficiency in our hospita1 from May 2012 to May 2015 were se1ected as the research subjects，who were divided into observation group and contro1 group，with 48 cases in each group.A11 patients were treated with basic treatment.On this basis，the contro1 group was treated with conventiona1 heparin sodium，and the observation group was treated with 1ow mo1ecu1ar weight heparin sodium anticoagu1ation.Curative effect indexes of the two groups were observed and compared.A11 patients were detected with anti-Xa 1eve1s，and the corre1ations between them and curative effect indexes were ana1yzed.Results After treatment，the 1eve1s of TC，LDL，TG and hs-CRP in the observation group were significant1y 1ower than those in contro1 group（P＜0.05），whi1e the HDL，HGB 1eve1 was significant1y higher than the 1atter（P＜0.05），and there was significant difference between the two groups of 1eve1 comparison of b1eeding status（P＜0.05）.In the anti-Xa 1eve1s groups，the differences of the therapeutic effect indexes were statistica11y significant（P＜0.05），and there were corre1ations between anti-Xa 1eve1s and curative effect indexes，and when the anti-Xa 1eve1 was more than or equa1 to 0.4 IU/mL，and 1ess than 1.0 IU/mL，the effect was the best，which cou1d not on1y ensure the effect of anticoagu1ation，but a1so reduced the b1eeding status.Conclusion The effect of 1ow mo1ecu1ar weight heparin sodium anticoagu1ation therapy on atria1 fibri11ation comp1icated with rena1 insufficiency is significant，and there are certain corre1ations between the anti-Xa 1eve1s and curative effect indexes，so it can be monitored to eva1uate and guide 1ow mo1ecu1ar weight heparin sodium anticoagu1ation therapy.

［Key words］Anti-Xa 1eve1s monitoring；Atria1 fibri11ation；Rena1 insufficiency；Low mo1ecu1ar weight heparin sodium；Anticoagu1ation therapy

心房颤动是临床上最为常见的持续性恶性心律失常，且该病随着年龄的增长发病率不断升高。据统计［1］，在75岁以上老年人群中，心房颤动的发病率高达10%。心跳不规则加快、心房收缩功能减弱是该病最为常见的临床表现。心房颤动和高血压、心力衰竭、冠心病、慢性肾功能不全等疾病密切相关，其中心房颤动合并肾功能不全是较为常见的危急重症。心房颤动和肾功能不全预后均比较差，常表现出心悸、眩晕、气短、胸部不适、水电解质及酸碱代谢紊乱、体重减轻、贫血，还有失水、出血和感染风险［2］。若疾病进一步发展，将会导致脑卒中、尿毒症、重度贫血等严重威胁患者生命安全的疾病，具有较高的致残率和死亡率。肝素钠是临床常用抗凝药物，在心房颤动合并肾功能不全患者中具有较高的应用价值［3］。但是目前关于此类患者治疗方案选择依据研究甚少。基于此，本研究选取96例心房颤动合并肾功能不全患者作为研究对象，旨在观察抗Xa水平监测对此类患者低分子肝素钠抗凝治疗的指导意义，为临床抗凝治疗药物的选择提供有力理论依据，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取我院于2012年5月～2015年5月收治的96例心房颤动合并肾功能不全患者作为研究对象，所有患者均符合入选标准，纳入标准：①确诊为心房颤动合并肾功能不全，CHADS2评分≥2分，有房颤抗凝指征，肾小球滤过率 （eGFR）＜60 mL/（min·1.73 m2）；②性别无限制，年龄20～75岁；③近2周内未进行其他抗凝治疗；④签署同意书。排除标准：①合并其他严重原发性疾病，如恶性肿瘤、心、肝、肺功能不全等；②对本研究所用药物和治疗方法存在禁忌证者；③合并精神系统病症，无法配合诊治；④意识不清，病情较重，预期生存期≤3个月。本研究经过我院伦理委员会通过，其中男54例，女42例，年龄48～75岁，平均（59.7±10.4）岁，病程1～12个月，平均（5.2±1.3）个月。依据随机数字表法分为观察组和对照组，各48例。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

1.2治疗方法

1.2.1基础治疗 两组患者均给予基础治疗：①心房颤动需给予恢复窦性心律、控制快速心室率、防止脑卒中等基础治疗，依据病情严重程度给予不同剂量的β受体阻滞剂（盐酸普萘洛尔片，天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020151，规格：10 mg），剂量（10～30）mg/次，3次/d；②肾功能不全需给予利尿、纠正心衰、积极控制感染、饮食疗法等，必要时可给予透析，还需要针对水电解质以及酸碱失衡进行积极有效纠正，若患者合并有基础疾病，需针对不同疾病类型和严重程度给予常规对症支持治疗。

1.2.2对照组 给予基础治疗联合普通肝素钠治疗：①基础治疗参照上述方法；②普通肝素钠治疗：普通肝素钠（肝素钠注射液，天津生物化学制药有限公司，国药准字H12020505，规格：2 mL∶1.25万U）剂量为5000 U静脉滴注，1天2次，持续治疗1周，监测APTT，抗Xa峰值水平，观察疗效，使用3 d后加用2.5 mg/d华法林（上海信宜药厂有限公司）。

1.2.3观察组 给予基础治疗联合低分子肝素钠治疗：①基础治疗参照上述方法；②低分子肝素钠治疗：达肝素钠注射液（德国Vetter Pharma-Fertigung GmpH Co KG辉瑞比利时公司，规格：0.2 mL，5000 IU）每次100 IU/kg，每日2次，隔12 h皮下注射给药，低分子肝素注射后4 h左右抽血检测抗Xa峰值水平，同时根据抗Xa峰值水平及时调整剂量。持续治疗1周，观察疗效，同对照组使用方法运用华法林。

1.2.4抗Xa水平检测方法 血浆Xa因子活性测定在STC全自动血凝分析仪（DIAGNOSTIC STAGO）上进行，测定所需的试剂盒（STA sta c1ot Heparin1）、LWMH定标血浆（抗Xa）、LWMH质控血浆（抗Xa）均购自法国DIAGNOSTIC STAGO公司。

1.3观察指标

表1　两组患者一般资料比较

①观察两组患者治疗后总胆固醇（tota1 cho1estero1，TC）、低密度脂蛋白（1ow density 1ipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high density 1ipoprotein，HDL）、甘油三酯（trig1yceride，TG）、高敏C反应蛋白（high sensitive C-reactive protein，hs-CRP）、血红蛋白（hemog1obin，HGB）等因子水平，所有患者均于清晨同一时间段空腹抽取3 mL静脉血，应用全自动生化分析仪（型号：PUZS-300，普朗医疗有限公司）在无菌条件下进行检测。②观察对比两组患者治疗过程中出血状况：参照《内科学》［4］分为未出血、轻度出血、中度出血和重度出血，其中轻度出血：瘀斑、血肿、鼻衄、肉眼血尿等，或HGB下降＜3 g/L，但临床未发现出血；重度出血：穿刺点出血、消化道出血、眼内、颅内出血，或HGB下降＞5 g/L；中度出血位于二者之间；③对所有患者治疗后抗Xa水平进行监测，并依据其水平分为抗Xa＜0.4 IU/mL、抗Xa≥0.4 IU/mL且＜1.0 IU/mL、抗Xa≥1.0 IU/mL三组，分析该因子水平和TC、LDL、HDL、TG、hs-CRP、HGB以及出血状况之间的相关性。

1.4统计学分析

对所得全部数据均采用统计学工具SPSS16.0进行数据资料处理，其中计量资料以（）表示，采用独立样本t检验及方差分析，计数资料以［n（%）］表示，采用χ2检验，等级比较采用秩和检验。相关性采用线性相关分析方法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者治疗后TC、LDL、HDL、TG、hs-CRP、HGB水平比较

治疗后观察组TC、LDL、TG、hs-CRP水平均较对照组显著降低（P＜0.05），而HDL、HGB水平显著升高（P＜0.05），差异有统计学意义，见表2。

2.2两组患者治疗过程中出血状况比较

两组治疗过程中出血状况等级比较差异有统计学意义（P＜0.05），且两组未出血、中度出血间差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2　两组患者治疗后TC、LDL、HDL、TG、hs-CRP、HGB水平比较（，n=48）

表2　两组患者治疗后TC、LDL、HDL、TG、hs-CRP、HGB水平比较（，n=48）

LDL （mmo1/L）HDL （mmo1/L）TG （mmo1/L）hs-CRP （mg/L）HGB （g/L）组别　TC （mmo1/L）观察组对照组t值P值4.31±0.35 4.98±0.42 8.491 0.000 2.23±0.21 3.54±0.26 27.156 0.000 1.56±0.21 1.01±0.19 13.455 0.000 1.62±0.24 2.41±0.25 15.793 0.000 3.72±0.12 6.98±0.45 48.496 0.000 129.78±12.89 114.36±12.56 5.936 0.000

表3　两组患者治疗过程中出血状况比较［n（%）］

2.3抗Xa水平和疗效指标相关性

按照抗Xa水平分组可知，各项疗效指标间差异均有统计学意义（P＜0.05），可知抗Xa水平和疗效指标存在相关性。见表4。

2.4抗Xa水平和出血状况相关性

按照抗Xa水平分组可知，各组间出血状况比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见表5。

3　讨论

表4　各抗Xa水平分组间疗效指标比较（）

表4　各抗Xa水平分组间疗效指标比较（）

注：与抗Xa＜0.4 IU/mL比较，&P＜0.05；与抗Xa≥0.4 IU/mL且＜1.0 IU/mL组比较，*P＜0.05

组别　n　TC（mmo1/L）　LDL（mmo1/L）　HDL（mmo1/L）　TG（mmo1/L）　hs-CRP（mg/L）　HGB（g/L）抗Xa＜0.4 IU/mL组抗Xa≥0.4 IU/mL且＜1.0 IU/mL 抗Xa≥1.0 IU/mL组F值P值38 43 15 5.03±0.46 4.21±0.33&4.67±0.36*34.275 0.000 3.69±0.31 2.10±0.19&2.98±0.26*287.441 0.000 1.69±0.21 0.97±0.15&1.45±0.18 122.669 0.000 2.49±0.25 1.47±0.18&2.05±0.21*171.496 0.000 7.02±0.48 3.46±0.15&4.41±0.37*799.329 0.000 110.75±12.13 129.96±12.93&121.54±12.58*18.354 0.000

表5　各抗Xa水平分组间出血状况比较［n（%）］

心房颤动合并肾功能不全预后较差，致残率和病死率均比较高。此种疾病类型好发于老年人群，严重影响身体健康和生活质量。心房颤动临床表现主要有心悸、眩晕、胸部不适或气短等，常和栓塞病史、冠心病、糖尿病、高血压、心力衰竭以及左心房扩大等疾病存在紧密关联，临床上目前常用的治疗方法有药物治疗（β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、洋地黄以及碘胺酮等）、非药物治疗（电复律、导管消融、外科迷宫手术、抗凝治疗等）［5，6］。上述药物尽管可以改善病情，但是总有效率仍较低，而手术治疗对患者创伤较大。肾功能不全可表现出酸中毒、水肿、脱水、电解质紊乱、精神异常、胃肠道反应等症状，常由各种肾脏疾病或肾外疾病引发，如急慢性肾小球肾炎、肾结核、休克、心力衰竭、糖尿病等［7，8］。虽然关于肾功能不全治疗方法较多，但是疗效并不显著。因此，寻找心房颤动合并肾功能不全患者安全高效的治疗手段是亟需解决的临床问题。

3.1低分子肝素钠抗凝治疗效果分析

低分子肝素钠主要成分是低分子量的肝素钠，主要由肝素钠裂解获取，含有硫酸氨基葡萄糖片段。该药物可用于治疗急性深部静脉血栓、防止血栓形成、治疗非Q波心肌梗死以及不稳定型心绞痛［9］。对于心房颤动合并肾功能不全患者透析治疗中低分子肝素钠具有明显的抗凝作用。以往大量相关研究表明［10-12］，在各类肾小球疾病或肾功能障碍疾病中抗凝治疗可以减少尿蛋白，同时还可以改善血浆蛋白水平。在心房颤动合并肾功能不全患者中应用低分子肝素钠注射液抗凝治疗具有双重作用，一方面可以改善肾间质纤维化和肾小球硬化，进而增强其滤过功能，并促进受损细胞的快速恢复，另一方面还可以避免形成血栓，进一步改善病情。另有研究指出［13］，在肾脏疾病透析治疗患者中，尽管低分子肝素钠注射液和普通肝素钠疗效对小分子毒素的透析疗效相近，但是前者在改善患者营养状况、血脂水平以及生活质量方面效果远远优于后者。本研究结果中，观察组TC、LDL、TG、hsCRP各项水平均较对照组显著降低，而HDL、HGB较对照组显著升高，且两组间出血状况等级比较差异具有统计学意义（P＜0.05），表明低分子肝素钠注射液和普通肝素钠在心房颤动合并肾功能不全患者抗凝治疗中效果更佳，且出血状况少，安全高效，具有推广应用价值。

3.2抗Xa因子活性和疗效指标相关性分析

低分子肝素钠注射液具有显著选择性抗Xa活性作用，因而在使用该药物抗凝治疗过程中，该药物对抗Xa因子水平具有双向调节作用。低分子肝素抗凝治疗作用机制主要为通过对抗Xa因子的调节作用，进而达到防止血液凝固、减少出血状况的目的［14，15］。相关研究证实［16］，在使用低分子肝素钠抗凝治疗中，血清肌酐清除率和抗Xa呈现明显负向相关，当前者逐渐降低，抗Xa因子水平明显升高。而当抗Xa水平升高至一定水平，虽然可以有效防止血栓形成，但较易发生出血状况，严重者甚至出现皮下血肿、皮肤坏死等，影响治疗效果和康复进程［17］。Juan J等［18］通过对心房颤动合并肾功能不全静脉滴注低分子肝素钠治疗过程中给予抗Xa监测发现，该因子活性有效抗凝范围为（0.4～1.0）IU/mL，既可以保证有效抗凝治疗，又可以避免出血状况的发生。另有相关研究指出［19］，抗Xa活性和肾功能不全患者生活质量和治疗效果存在明显相关性，尤其在血脂水平、hs-CRP、HGB方面，均呈现明显相关，若抗Xa水平＜0.4 IU/mL，则可加大低分子肝素钠应用剂量，以增强抗凝作用；若抗Xa水平≥1.0 IU/mL，则需要及时减少低分子肝素钠的应用剂量，以减少出血时间发生情况［20，21］。本研究结果中，抗Xa水平和疗效指标以及出血状况均存在一定相关性，表明该因子水平对心房颤动合并肾功能不全患者低分子肝素钠抗凝治疗具有重要的指导意义，且以抗Xa水平≥0.4 IU/mL且＜1.0 IU/mL为最佳，既可以保证抗凝疗效，又可以减少出血状况，改善疗效指标。

综上所述，低分子肝素钠和普通肝素钠在治疗心房颤动合并肾功能不全患者中，前者疗效更佳，且出血状况更少。而抗Xa水平监测具有重要指导意义，当抗Xa水平＜0.4 IU/mL，应加大低分子肝素钠剂量，以增强抗凝效果；当抗Xa水平＜1.0 IU/mL时，应减少低分子肝素钠剂量，以减少出血状况。

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Guiding significance of anti-Xa level monitoring in the treatment of anticoagulation of atrial fibrillation comPlicated with renal insufficiency

LIN Wei1LIN Jianfeng1WANG Yi1ZHU Enqiang1JIA Zhuyin2
1.Department of Cardiovascu1ar Interna1 Medicine，the Peop1e′s Hospita1 of Wenzhou City in Zhejiang Province，Wenzhou325000，China；2.Department of Cardiovascu1ar Interna1 Medicine，the Center Hospita1 of Wenzhou City in Zhejiang Province，Wenzhou325000，China

R541.75；R692

A

1673-97O1（2O16）11-OOO4-O5

浙江省医药卫生科技计划项目（2016KYA169）；浙江省温州市第一期科技计划项目（Y20140094）

2015-12-16）