利拉鲁肽联合二甲双胍治疗初诊肥胖2型糖尿病的临床效果分析

范世宏　毛玉山.宁波市医疗中心李惠利医院内分泌科，浙江宁波　35040；2.宁波大学医学院附属医院内分泌科，浙江宁波　35020

利拉鲁肽联合二甲双胍治疗初诊肥胖2型糖尿病的临床效果分析

范世宏1毛玉山2▲
1.宁波市医疗中心李惠利医院内分泌科，浙江宁波315040；2.宁波大学医学院附属医院内分泌科，浙江宁波315020

目的探究利拉鲁肽联合二甲双胍对初诊肥胖2型糖尿病的治疗效果。 方法筛选2012年3月～2013年6月间于我院内分泌门诊诊断的72例初诊肥胖2型糖尿病患者作为研究对象，通过随机编号的方法将其分为观察组和对照组，每组各36例，其中观察组采取二甲双胍联合利拉鲁肽用药，对照组则采取二甲双胍单独药物治疗。详细记录并分析两组患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、体重指数、腰围及低血糖发生率等指标变化情况。结果经过16周的治疗，两组患者的病情均得到有效控制，治疗前后比较有显著差异（P＜0.05）；观察组患者的空腹血糖、餐后2 h血糖及体重指数等指标均显著优于对照组，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者的腰围虽相对缩小明显，但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组出现低血糖的患者为2例，对照组为9例，不良反应发生率组间对比有显著差异（P＜0.05）。结论利拉鲁肽联合二甲双胍治疗初诊肥胖2型糖尿病，具有降低患者体重、缩小腰围、改善BMI指数和有效降低空腹血糖等优势，在减少不良反应发生率的同时提升患者的耐受性，值得在临床中推广应用。

利拉鲁肽；二甲双胍；初诊；肥胖；2型糖尿病

［Abstract］Objective To exp1ore the c1inica1 effect of 1irag1utide combined with metformin on the initia11y diagnosed obesity type 2 diabetes.Methods There were 72 patients with obesity type 2 diabetes who were new1y diagnosed in the Endocrino1ogy Department from March 2012 to June 2013.They were divided into observation group and contro1 group random1y，with 36 cases in each group.The observation group was supp1ied with 1irag1utide in combination with metformin，whi1e the contro1 group was provided with metformin on1y for treatment.The changes of indexes such as the FBG（fasting b1ood-g1ucose），2hPBG（two hours postprandia1 b1ood g1ucose），BMI（body mass index），waist circumference，incidence of hypog1ycemia of the two groups of patients before and after treatment were detai1ed1y recorded and ana1yzed.Results After 16-week treatment，the patients'condition in both groups were effective1y contro11ed，with distinction in contrast before and after the treatment.The indexes such as FPG，2hPPG and BMI of observation groups were remarkab1y superior to those of contro1 group，thus making the contrast differences between groups meaningfu1 in statistics（P＜0.05）.However，a1though the waist size of patients in observation group had prominent1y fa11en compared to that of contro1 group，the contrast differences between the two groups remains meaning1ess in statistics（P＞0.05）.There were 2 cases of hypog1ycemia appearing in observation group whi1e there are 9 in contro1 group，which the difference of adverse reaction rate between the two groups was significant（P＜0.05）.Conclusion The therapy of 1irag1utide combined with metformin on the initia11y diagnosed obesity type 2 diabetes has brought out 1ower weight，narrowed waist1ine，improved BMI，dec1ined FBG，etc.meanwhi1e，the combined therapy may enhance the to1erance whi1e reduce the incidence of adverse reactions，thus deserving the popu1ation and app1ication in c1inica1 medincine.

［Key words］Lirag1utide；Metformin；Initia11y diagnosed；Obesity；Type 2 diabetes

2型糖尿病是一种胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗引起的脂肪、蛋白质或糖类代谢紊乱综合征［1］，其患病原因不仅与患者的饮食习惯和生活方式密切相关，常见的临床症状即为超重或肥胖［2］，针对这一类型的2型糖尿病患者治疗的关键就是在保证血糖达标的情况下，降低患者的体重指数，改善其代谢紊乱［3］。二甲双胍与利拉鲁肽分别作为治疗2型糖尿病治疗的基础和新型药物，治疗的安全性和有效性已经得到国内外学者的一致认可［4］，尤其是利拉鲁肽作为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类降糖药物可以有效促进患者胰岛β细胞的增殖并改善其功能［5］，本文就以初诊肥胖2型糖尿病患者作为研究对象，探究了利拉鲁肽联合二甲双胍的临床应用效果，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

筛选2012年3月～2013年6月间于我院内分泌门诊诊断的72例初诊肥胖2型糖尿病患者作为研究对象，所有患者均符合《中国糖尿病指南2010版》关于2型糖尿病的诊断标准［6］，患者的BMI均≥28 kg/m2，且在入选前未接受降脂、降糖或其他胰岛素治疗。通过随机编号的方法将患者分为观察组和对照组，每组各36例，其中观察组采取二甲双胍联合利拉鲁肽用药，对照组则仅给予二甲双胍单独药物治疗。年龄27～76岁，平均（45.62±11.93）岁，其中男42例，女30例，为保证研究结果的有效性，主动排除合并肝肾功能不全、心脑血管疾病、严重并发症或糖尿病酮症的患者［7］。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及其家属均在知情和自愿的情况下参与本次研究，患者均签署知情同意书。两组患者的平均年龄、性别比例及初诊时空腹血糖、餐后2 h血糖、体重指数及腰围等一般情况无显著差异（P＞0.05），具有可比性，见表1。

1.2治疗方法

所有患者在住院期间均接受统一的糖尿病知识健康教育，且采用相同的生活方式干预、饮食控制和运动锻炼等［8］，其中对照组给予口服二甲双胍治疗（施贵宝制药有限公司，0.5 g，H20023370），2次/d，1.0 g/次；观察组则在对照组治疗的基础上加用皮下注射利拉鲁肽（诺和诺德制药有限公司，3 mL：18 mg（预填充注射笔），JS20090155），1次/d，0.6 mg/次［9］。所有患者均保证至少连续治疗16周，如果在治疗期间出现低血糖事件，则通过适当降低用药剂量来做调整。在治疗过程中，两组均无严重并发症或死亡患者。

1.3观察指标

详细记录并比较分析两组患者的空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、体重指数（BMI）、腰围及低血糖发生率等指标。

1.4统计学方法

采用SPSS19.0统计学软件进行分析，计量资料均以均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组治疗前后指标比较

两组患者经过16周的治疗，病情均得到有效的控制和好转，两组治疗前后各项指标比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者的FPG、餐后2 hPG 及BMI均显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者的腰围虽相对缩小明显，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.2两组低血糖事件发生率比较

观察组出现低血糖的患者为2例，占5.6%，对照组为9例，占25.0%，观察组低血糖事件发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3　讨论

表1　两组患者一般情况比较）

表1　两组患者一般情况比较）

组别　n腰围（cm）　FPG（mmo1/L）　2hPG（mmo1/L）性别（男/女）BMI（kg/m2）观察组对照组36 36 23/13 19/17平均年龄（岁）46.75±12.76 44.69±12.85 30.55±1.45 30.14±1.37 97.16±8.55 95.97±7.92 9.17±1.52 9.08±1.44 12.14±2.13 11.75±2.18

糖尿病是由于胰岛素分泌或作用缺陷所导致的一类代谢性疾病，以血糖水平增高为主要特征，常因脂肪、蛋白质代谢紊乱而引发多系统损害和各组织器官的慢性进行性病变、功能减退以及衰竭，严重降低了患者的生活质量水平和生存寿命［10］。肥胖既是2型糖尿病的诱因，又是该病常见的并发症，同时也是心血管疾病的独立危险因素，所以在治疗过程中除关注患者血糖的控制外，还应根据患者的实际情况，给予适当的减重治疗。相关研究已经证实，利拉鲁肽可以有效抑制胰岛β细胞的死亡和促进其增殖分化，从而刺激胰岛素的合成与分泌，帮助降低患者的食欲和对食物的摄入量，最终达到减重的目的［11］。且利拉鲁肽可以通过升高下丘脑弓状核的CARTmRNA水平，使餐后胃排空率中度延缓，减少饥饿感，降低体重，改善胰岛素抵抗，形成良性循环。二甲双胍作为经典的糖尿病治疗药物，已被AACE等国际糖尿病治疗指南推荐为2型糖尿病一线用药，研究显示利拉鲁肽联合二甲双胍治疗方案在改善HbA1c的同时明显降低患者体重，且86%的体重下降归因于脂肪组织的减少，尤其是腹部内脏脂肪［12］。本次的对比研究过程中，利拉鲁肽采取的是皮下注射用药方式，这样可以大幅度提升利拉鲁肽的半衰期至13 h左右，延长其在患者体内作用时间的同时减缓了患者的胃排空速率，从血糖控制和能量摄入两方面提供了支持［13］。通过上文中的研究数据可以看出，采取联合用药的观察组其空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）及体重指数（BMI）均显著优于对照组，组间比较有统计学意义（P＜0.05），与其他学者的研究结果相近。奚悦［5］在利拉鲁肽对初发2型糖尿病伴肥胖患者疗效及微炎症状态的影响研究中还指出，利拉鲁肽除了能够降糖减重外，还能够有效改善患者的微炎症状态，减轻患者血管内皮细胞的损伤，控制糖尿病并发症的发生与发展［14，15］。二甲双胍在治疗中的辅助作用也是不容忽视的，从药理作用的角度来讲其可以延缓患者葡萄糖由胃肠道的摄取，通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，抑制肝、肾过度的糖原异生，进而为患者的血糖控制和体重减轻提供支持［16］。

表2　两组治疗前后指标比较（）

表2　两组治疗前后指标比较（）

n　BMI （kg/m2）腰围（cm）FPG （mmo1/L）2hPG （mmo1/L）组别观察组36对照组治疗前治疗后t值P治疗前治疗后t值P 36 t组间治疗后P 30.55±1.45 26.78±1.43 7.669 0.012 30.14±1.37 28.26±1.40 8.398 0.008 6.423 ＜0.01 97.16±8.55 91.41±5.67 13.251 ＜0.01 95.97±7.92 92.80±4.49 4.530 0.027 1.919 0.063 9.17±1.52 5.87±0.75 15.015 ＜0.01 9.08±1.44 7.92±1.32 13.919 ＜0.01 6.372 ＜0.01 12.14±2.13 8.66±1.41 7.304 0.013 11.75±2.18 9.57±1.64 18.723 ＜0.01 3.928 0.014

低血糖事件是糖尿病治疗过程中常见的药物不良反应，严重时还可能导致低血糖性昏迷或意识障碍，给患者的生活及恢复造成极大的不良影响［17］。本次研究中观察组出现低血糖的患者为2例，对照组则为9例，分别占整体的5.6%和25.0%，组间比较有显著差异（P＜0.05），药物不良反应发生率得到了有效控制。由于利拉鲁肽刺激胰岛素分泌具有高度的葡萄糖依赖性，当低血糖发生时，利拉鲁肽对胰高血糖素的抑制作用减弱，因此，与传统降糖药物相比，低血糖发生率较低，当然应该也与利拉鲁肽能够有效增强胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗等密切相关［18］，也有研究显示利拉鲁肽可以有效调节患者的血脂水平，降低血压，舒张血管和减少缺血再灌注损伤等作用［19］。不良反应发生率的下降不仅能够增加患者积极控制和治疗的信心，也有助于提高患者的服药依从性，在保证临床应用安全性的同时改善了患者的生活质量［20-22］。

总而言之，针对初诊肥胖2型糖尿病患者在治疗的初期予以利拉鲁肽联合二甲双胍共同治疗，不仅可以有效控制血糖和减轻患者体重，同时还具有低血糖事件发生率低和耐受性良好等优势。当然，由于利拉鲁肽在临床中应用的时间较短且价格相对较贵，规范治疗结束后患者是否存在自主停药反弹或长期服药导致其他不良反应等问题，还有待于进一步的探究。

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The analysis of the clinical effect of liraglutide combined with metformin on the treatment of initial diagnosis of tyPe 2 diabetes with obesity

FAN Shihong1MAO Yushan2
1.Department of Endocrino1ogy，Ningbo Medica1 Center Lihui1i Hospita1，Ningbo315040，China；2.Department of Endocrino1ogy，Ningbo University Medica1 Schoo1 Affi1iated Hospita1，Ningbo315020，China

R587.1

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1673-97O1（2O16）11-OO26-O3

浙江省宁波市科技项目（2011C50021）▲

2015-12-02）