呋塞米联合小剂量多巴胺治疗失代偿性心力衰竭的Meta分析

王爱华，廖荣宏，王　静

(重庆医科大学附属永川医院心内科　402160)



·循证医学·

呋塞米联合小剂量多巴胺治疗失代偿性心力衰竭的Meta分析

王爱华，廖荣宏△，王静

(重庆医科大学附属永川医院心内科402160)

目的采用Meta分析评价呋塞米联合小剂量多巴胺与单用呋塞米治疗失代偿性心力衰竭的疗效。方法计算机检索Cochrane Library、PubMed、OVID、Medline、Embase、中国生物医学文献数据库(CBM)、知网(CNKI)、维普(VIP)、万方等数据库，检索时间为建库至2015年1月；手工检索相关杂志纸质版。对纳入文献进行方法学质量评价，用RevMan 5.3软件进行统计分析。结果共纳入7篇随机对照试验。Meta分析结果显示与单用呋塞米组比较，联合治疗组在全因死亡率、心力衰竭再住院率、尿量、血清肌酐变化方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，在血清钾及肾功能恶化方面，联合治疗组与单用呋塞米组差异有统计学意义(P<0.05)。结论呋塞米联合小剂量多巴胺治疗失代偿性心力衰竭的疗效并不优于单用呋塞米。

呋塞米；多巴胺；失代偿性心力衰竭；Meta评价

MedicalUniversity,Chongqing402160,China)

心力衰竭是由多种心血管疾病发展而来，随着年龄的增长，其发病率和病死率逐渐增加，在美国每年有110万多的患者因失代偿性心力衰竭而住院，也成为年龄大于65岁患者住院的主要原因[1]。小剂量多巴胺常用于失代偿性心力衰竭中利尿剂抵抗的治疗，但其在治疗过程中的利尿作用及对肾功能的影响一直存在争议。本研究通过对呋塞米联合小剂量多巴胺与单用呋塞米治疗失代偿性心力衰竭的临床研究进行系统评价，明确在呋塞米的基础上加用小剂量多巴胺是否可以提高疗效，为临床选择有液体潴留的心力衰竭治疗方案提供依据。

1　资料与方法

1.1检索策略计算机检索Cochrane Library、PubMed、OVID、Medline、Embase、中国生物医学文献数据库(CBM)、知网(CNKI)、维普(VIP)、万方等数据库，检索时间为建库至2015年1月。中文检索词为呋塞米、多巴胺、利尿剂、失代偿性心力衰竭等。英文检索词为furosemide、dopamine、diuretics、decompensated heart failure等。手工检索部分中文心血管疾病杂志，并在临床研究论文或综述的参考文献中追踪查阅相关文献。需要时向研究者索取相关文献或数据资料。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准呋塞米联合小剂量多巴胺(联合治疗组)与单用呋塞米(呋塞米组)的随机对照试验(RCTs)，无论是否隐藏分配方案和采用盲法，无论是否公开发表。研究对象通过临床症状、影像学检查以及实验室检查诊断为失代偿性心力衰竭患者。联合治疗组予以小剂量多巴胺(≤5 μg·kg-1·min-1)联合呋塞米(≤20 mg/h)；呋塞米组予以呋塞米(≤20 mg/h)，所有药物均采用静脉给药，同时两组患者均予以标准化的强心、吸氧、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)等基础治疗。

1.2.2排除标准(1)非RCTs、无对照的临床试验、自身交叉对照试验；(2)血清肌酐大于200 μmol/L或者肾小球滤过率小于30 mL·min-1·1.73 m-2，收缩压小于90 mm Hg；(3)无法获得原文或准确提取数据的研究；(4)除多巴胺、呋塞米外还合用了其他利尿药物。

1.3观察指标结局指标：(1)尿量；(2)全因死亡率；(3)心力衰竭再住院率；(4)血清肌酐；(5)血清钾；(6)肾功能恶化率。

1.4原始文献的筛选方法首先由2名研究人员独立阅读文献题目和摘要，筛选出与本系统评价相关的随机对照试验，然后仔细阅读初选定文献的全文，筛选出符合纳入标准的文献。筛选过程中，如意见不一致，双方讨论解决，必要时请第3方(项目负责人)仲裁。

1.5质量评价纳入的随机对照试验采用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估表来进行评价，偏倚风险评估表内容包括随机序列的产生、分配隐藏、入选者的盲法、结果评估的盲法、结果数据不完整、选择性报告、其他偏倚共7项，每项1分，总分7分，最高7分，最低1分，其中总分为1～3分为低质量文献，4～7为高质量文献。

1.6统计学处理采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行统计分析。计量资料选择加权均数差值(WMD)，计数资料选择比值比(OR)为合并统计量，各效应量均以95%CI表示。采用P、I2衡量相同研究的统计量是否存在异质性。若异质性检验结果P>0.05或I2<50%时，认为各研究结果之间具有同质性，采用固定效应模型进行分析；若异质性检验结果P<0.05或者I2>50%，分析原因，进行亚组分析或敏感性分析，若无法进行Meta分析，则进行描述性分析。

2　结　　果

2.1纳入研究的特点初检获得相关文献1 832篇。去除重复文献后为876篇，阅读标题及摘要后18篇进入全文筛选。同一研究重复发表2篇，全文数据不全5篇，缺少对照组文献4篇，最终纳入研究文献7篇，包括中文3篇、英文4篇。各个研究基线情况差异无统计学意义。文献筛选流程图见图1，纳入研究的基本情况见表1。

图1　　文献筛选流程图

纳入文献样本(n)联合治疗组呋塞米组随访时间(d)干预措施联合治疗组(多巴胺/呋塞米)呋塞米组观察指标Gad等[2]1997年7634μg·kg-1·min-1/5mg·kg-1·d-110mg·kg-1·d-1①②④⑤⑥Giamouzis等[3]2010年3030605μg·kg-1·min-1/40mg·d-1160mg/d①②③④⑤⑥Shah等1[4]2014年a3030302.5μg·kg-1·min-1/100mg·d-1100mg/d分2次弹丸式注射②③④⑤Shah等2[4]2014年a3030302.5μg·kg-1·min-1/100mg·d-1100mg/d持续静脉滴注②③④⑤Triposkiadis等1[5]2014年a5655605μg·kg-1·min-1/40mg·d-140mg/d①②③④⑤⑥Triposkiadis等2[5]2014年a5650605μg·kg-1·min-1/40mg·d-1160mg/d①②③④⑤⑥胡立群等[6]2010年12812742～3μg·kg-1·min-1/20～40mg·d-120～40mg/d②⑥都斌[7]2013年626270.5μg·kg-1·min-1/20～40mg·d-120～40mg/d②⑥吴学周[8]2015年464671μg·kg-1·min-1/20～40mg·d-120～40mg/d②⑥

a:根据呋塞米不同剂量及给药方式分两组报道；①：尿量；②：全因死亡率；③：心力衰竭再住院率；④：血清肌酐；⑤：血清钾；⑥：肾功能恶化率。

2.2纳入研究的风险偏倚评价纳入的7篇文献均提及“随机分配”，其中3篇文献[2,5,8]描述随机分配方法所有文献均未描述分配隐藏方案。1篇文献[6]未采用入选者盲法，但提及结果评估盲法，其他6篇文献均未提及双盲具体方法，所有研究均完整报告结果数据包括退出与失访原因，无选择性报告及其他偏倚。

2.3Meta分析结果

2.3.1尿量3个研究[2-3,5]报道了尿量值，其中Triposkiadis等[5]是根据对照组呋塞米不同剂量分两组报道，且包括8 h、24 h尿量；Giamouzis等[3]只报道8 h尿量；Gad等[2]只报道24 h尿量；各研究结果间异质性无统计学意义(8 h尿量:P=0.89,I2=0%;24 h尿量:P=0.23,I2=31%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，在增加尿量方面，联合治疗组与呋塞米组在8 h尿量及24 h尿量均无统计学意义[8 h尿量为WMD:34.78,95%CI(-241.43,310.98),P=0.81(图2);24 h尿量为WMD:141.64,95%CI(-195.02,478.29),P=0.41]，见图2。

2.3.2全因死亡率7个研究[2-8]报道了全因死亡率，其中Shah等[4]和Triposkiadis等[5]是根据呋塞米组不同剂量及给药方式分两组报道，各研究结果间异质性无统计学意义(P=0.73,I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，在全因死亡率方面，两组结果差异无统计学意义[OR:0.68,95%CI(0.34,1.34),P=0.26]。

2.3.3心力衰竭再住院率3个研究[3-5]报道了心力衰竭再住院率，各研究结果间异质性无统计学意义(P=0.96,I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，在心力衰竭再住院率方面，两组结果差异无统计学意义[OR:1.27,95%CI(0.77,2.09),P=0.34]。

2.3.4血清肌酐有4个研究[2-5]报道了血清肌酐值，各研究结果间异质性无统计学意义(P=0.71,I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组血清肌酐值变化差异无统计学意义[WMD:-0.09,95%CI(-0.19,0.01),P=0.09]。

图2　　联合治疗组与呋塞米组8 h尿量的Meta分析

图3　　联合治疗组与呋塞米组血清钾变化的Meta分析

图4　　联合治疗组与呋塞米组肾功能恶化率的Meta分析

2.3.5血清钾有4个研究[2-5]报道了血清钾变化，各研究结果间异质性无统计学意义(P=0.49,I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，在血清钾变化方面，联合治疗组与呋塞米组差异有统计学意义[WMD:0.13,95%CI(0.01,0.24),P=0.04]，见图3。

2.3.6肾功能恶化率有6个研究[2-3,5-8]报道了肾功能恶化率，各研究结果间异质性无统计学意义(P=0.42,I2=1%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，联合治疗组肾功能恶化率低于呋塞米组[OR:0.36,95%CI(0.23,0.55),P<0.01]，见图4。

3　讨　　论

心力衰竭主要特点是体液潴留,导致肺淤血和外周水肿,造成呼吸困难和乏力,限制了运动耐量。对于有液体潴留的心力衰竭患者，利尿剂是充分控制和有效消除液体潴留的基石[9]；但是，增加利尿剂的剂量会同时增加低血压、肾功能不全和电解质紊乱的风险[10]。同时，部分患者在增大利尿剂的剂量时仍不能改善液体潴留症状，即出现利尿剂抵抗。2014年中国心力衰竭指南[11]提出，出现利尿剂抵抗时可增加小剂量多巴胺改善利尿效果和肾功能(Ⅱb类，B级)；但随着一些随机对照试验在改善尿量及肾功能方面得出阴性结果[5,12]，联合小剂量多巴胺在心力衰竭中的作用即受到越来越多的争议[13]。

本研究采用Meta评价的方法比较呋塞米联合小剂量多巴胺与单用呋塞米在治疗失代偿性心力衰竭的全因死亡率、心力衰竭在住院率、尿量以及对肾功能等的影响。结果表明，联合小剂量多巴胺并没有明显改善心力衰竭患者的预后，未明显增加尿量，血清肌酐的变化与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，只是在肾功能恶化及电解质紊乱方面，联合小剂量多巴胺优于单用呋塞米，且分析发现，只有在呋塞米组为大剂量呋塞米(20 mg/h)时，这些优点才得以体现[3,5]。

本研究与Friedrich等[14]报道的关于小剂量多巴胺在急性肾衰竭和高危肾衰竭患者中疗效的Meta分析相符：多巴胺无肾脏保护作。但Friedrich的研究发现小剂量多巴胺可增加24 h尿量，本研究却在8、24 h尿量均得出阴性结果，可能原因如下：(1)本文所纳入患者均为失代偿性心力衰竭，且多为老年患者，其中大部分患者已长期使用利尿剂，部分患者已对利尿剂抵抗，此时肾血管调节和血管扩张作用已达最大限度，已不能对扩张血管的药物有反应[15]；(2)心力衰竭患者同时存在肾素-血管紧张素-醛固酮的分泌增加，虽然多巴胺D1受体促进尿钠排泄，但同时血管紧张素Ⅱ刺激AT1受体抑制尿钠的排泄，因而D1受体利钠、利尿作用可能被AT1受体抑制作用所减弱。

所以，呋塞米联合小剂量多巴胺治疗失代偿性心力衰竭与单用呋塞米相比，并不能改善心力衰竭患者的近期预后，同时未能明显改善心力衰竭患者的利尿效果及肾功能。由于纳入RCTs的试验周期较短，缺乏远期结局指标如心血管不良事件的观测，本结论还需要纳入更多高质量的随机对照试验作进一步验证。

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A Meta analysis on effect of furosemide combined with low-dose dopamine in treating decompensated heart failure

WangAihua,LiaoRonghong△,WangJing

(DepartmentofCardiovascularMedicine,AffiliatedYongchuanHospital,Chongqing

ObjectiveTo systematically evaluate the efficacies of furosemide combined with low-dose dopamine and furosemide monotherapy in the treatment of decompensated heart failure．MethodsThe literature was retrieved in Cochrane Library，PubMed，OVID，MEDLINE，EMBASE，CBM，CNKI，VIP and Wanfang database by computer from their establishment to January 2015．The relevant magazines were retrieved manually．The quality of the included literature was assessed and Meta-analysis was performed with RevMan 5.3 software.ResultsSeven randomized controlled trials(RCTs) were included．The meta analysis results showed that there were no statistically significant differences in the all-cause mortality,readmission rate,heart failure,urine volume and serum creatinine change between the two groups(P>0.05);but in terms of worsening renal function and serum kalium change,there was statistical differences between the two groups(P<0.05).ConclusionThe efficacy of furosemide combined with low-dose dopamine is not superior to single use of furosemide in treating decompensated heart failure.

furosemide;dopamine;decompensated heart failure;Meta-analysis

王爱华(1988-)，在读硕士，主要从事心血管内科心力衰竭的治疗研究。△

，E-mail:553277211@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.14.020

R541

A

1671-8348(2016)14-1934-03

2015-11-12

2016-01-16)