头孢氨苄工艺改进

李文杰，赵　南，胡文彩

(河南康达制药有限公司，河南　周口　466200)



头孢氨苄工艺改进

李文杰，赵南，胡文彩

(河南康达制药有限公司，河南周口466200)

通过对头孢氨苄合成工艺的研究，确定并打通了头孢氨苄的合成路线，以7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)为起始原料，经成盐保护后，与左旋苯酐氨酸乙基邓钾盐经保护后的中间体缩合，经五步反应，得到头孢氨苄。摩尔总收率91%，产品质量符合并且高于中国药典(2010版)的要求。本方法提高了总收率，并且在水解萃取分层后，在水相中不加活性炭，减少了活性炭脱色以及过滤的时间，也缩短了生产周期，同时降低了生产成本。

头孢氨苄；7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)；合成

头孢氨苄是第一代可用于口服的头孢类抗生素，1967年由美国礼莱公司研究开发，并在1970年首次投放市场。头孢氨苄主要通过抑制细胞壁的合成，从而使细胞内容物过度生长膨胀至破裂，导致细胞内容物外泄，杀死细菌。其具有抗菌谱广、杀菌力强、耐酸、胃肠吸收好等优点，口服吸收后分布良好，一小时可达血药浓度峰值，但吸收量不减，能投入各种组织中。除了肠球菌素和耐甲氧西林葡萄球菌外，肺炎链球菌、溶血性链球菌、产或不产青霉素酶葡萄球菌等大部分临床常见革兰阳性致病菌对该药敏感。该药主要用于治疗呼吸道感染、尿路感染和皮肤软组织感染等。该药被列入我国基本药物目录和其他各国的基本药物目录中。近年来该药用量在欧美各国一致高居头孢菌素类榜首，并且一直都保持较高的增长率，因此对头孢氨苄的合成研究就显得越来越重要。

到目前为止，头孢氨苄的合成工艺基本成熟，如何提高产品收率，提高产品质量，降低三废，提高溶媒回收率，减少环境危害是发展的方向。

1　合成方法

头孢氨苄的合成方法有酶半合成法[1-3](即酶法)和化学半

合成法[4-5](即化学法，包括混酐法和酰氯法)。工业生产上通常采用化学合成法。文献报道的头孢氨苄的化学合成法多以7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)为起始原料，经成盐或成酯保护后，与左旋苯甘氨酸乙基邓钾盐经保护后的中间体缩合，水解得到头孢氨苄。因酯化法成本较高，不适用于工业化大生产，我们采用了四甲基胍(TMG)与7-ADCA成盐。传统方法中，均采用制成酰氯来与成盐后的7-ADCA反应，但因酰氯制备麻烦且性质很不稳定，不利于保存，因此我们采用混合酸酐发合成头孢氨苄。使用了市售的左旋苯酐氨酸邓钾盐，将其与特务酰氯反应成混酐后，再与经保护的7-ADCA进行缩合，水解、结晶既得头孢氨苄晶体，收率达91%。我们对头孢氨苄缩合、水解、析晶条件进行了研究，在适宜条件下，可得到收率高、纯度好的结晶体，而且解决了工业生产中缩合过程中转化率低和结晶过程中晶型太粗或太细的问题。此工艺所用原料性质稳定，易于得到。在反应中使用的溶剂经后处理后都可以进行回收套用，不仅降低了生产成本，减少了污水处理的压力，还有利于环境的保护。整条路线成本较低，所得头孢氨苄成品质量符合并高于中国药典(2010)要求。合成路线见图1。

2　实验部分

2.1仪器与试剂

岛津高效液相色谱仪(HPLC)SPD-10A，色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水:甲醇:3.8%乙酸钠溶液:4%的乙酸溶液(742:200:15:3)为流动相，检测波长254 nm。7-ADCA由江苏九九久科技股份有限公司提供，左旋苯甘氨酸邓钾盐为市售产品，其他均为市售试剂。

2.2实验部分

2.2.17-ADCA四甲基胍盐的合成

连接反应装置，在干燥洁净的反应瓶中加入二氯甲烷50 mL，7-ADCA 20 g，开启搅拌，开启冷泵降温，冷却至-10～-5 ℃。向反应瓶中加入四甲基胍11.2 g，控制反应温度不高于10 ℃，搅拌、溶解后，将料液温度降至-25 ℃。得到7-ADCA四甲基胍盐的二氯甲烷溶液，待用。

2.2.2混合酸酐的制备

连接反应装置，向干燥洁净的反应瓶中加入二氯甲烷100 mL，左旋苯甘氨酸邓钾盐31.5 g，N-甲基乙酰胺0.8 g，将混合料液温度降温至-35 ℃，加入特戊酰氯13 g，4-甲基吡啶两滴。然后升温至-25 ℃，搅拌反应2 h，降温至-65 ℃。

2.2.3缩合反应

将2.2.1制备好的7-ADCA的四甲基胍盐的二氯甲烷溶液转移至制备好的2.2.2反应瓶中，在-30 ℃左右反应3 h(反应2.5 h取样液相检测，以反应液中7-ADCA残留量不超过1%为反应终点，7-ADCA残留量大于1%时可适当延长反应时间，但是最长缩合反应时间不应超过3.5 h)。

2.2.4水解

向水解反应瓶中加入去离子水水120 g，调节去离子水的温度至10 ℃，加入30%盐酸28 g，将缩合液倒入水解瓶中，充分搅拌20 min。静置20 min，分去二氯甲烷层，有机相回收。水层加入2 g 三乙胺，调节pH值至2.0～2.2，过滤，少量水洗涤后合并滤液，将料液转移至结晶瓶中。

2.2.5析晶干燥

向结晶瓶中加入三乙胺调节pH值至2.8左右，养晶30 min，晶体析出后继续用三乙胺调节pH值至5.0.冷却至0～5 ℃，调节搅拌速度至合适速度搅拌3 h过滤，用60 mL 50%丙酮/水的混合液洗涤滤饼，抽干后用40 mL纯丙酮洗滤饼，抽干。将固体产品转移至真空干燥箱中，在(45±5) ℃真空干燥4 h，得到头孢氨苄-水合物33 g，含量≥96.4%，水分3.6%，7-ADCA残留≤0.06%，总收率(摩尔)≥91%。

3　结果与讨论

表1　不同反应温度下的实验结果

从表1我们可以看出，当缩合温度低至-40 ℃时，缩合时间太长，且反应不彻底，造成收率低，杂质多等问题。反应温度高至-20 ℃缩合时间可以缩短，但是缩合过程中带入的新杂质太多且不易除去，造成成品质量不合格。经过大量试验摸索，我们发现，只有缩合温度在-30 ℃时才是最佳的反应温度，在该温度下制备的产品含量高，杂质少，下步反应中易除去，收率也最高。

4　结　论

在头孢氨苄的制备过程中，缩合、水解、结晶的条件是影响头孢氨苄收率和成品质量的重要因素。

水解温度也是反应中的关键步骤，温度控制不当会造成很多问题，温度太低容易造成乳化现象，萃取不充分。温度太高水解不完全且会引入新杂质不易除去，造成含量降低，杂质增多。水解过程中的pH控制是很重要的一点，在pH值为0.8时水解，是我们摸索出的最佳水解条件。在水解后萃取，二氯甲烷等有机溶剂与含有物料的水相分离，有机相通过分离精馏回收的二氯甲烷等可以套用，并对产品质量无影响。在水相中结晶离心等后续操作，减少了溶剂对环境的危害，并在生产过程中使溶剂对操作人员的危害也降至最低，更加环保安全。为工业化大批量生产创造了更加有利的条件和环境。

对于结晶过程中晶型大小问题，经过多次试验摸索，我们也找到了合适的搅拌速度，在养晶的过程中搅拌速度适当降低；适宜的盐酸滴加速度来控制最终晶体的大小。解决了结晶过程中以凝胶和晶型不稳定的问题。经工业化试产，取得了很好的效果，得到的头孢氨苄晶体颗粒均匀，色泽为类白色的晶体，各项指标均高于中华人民共和国药典(2010版二部)的质量标准。

[1]Takahashi T,Yamazaki Y, et al.Enzymatic synthesis of cephalosporins[J].J.Am.Chem.Soc,1972,94(11):4036-4037.

[2]王艳艳,袁国强. 酶法合成头孢氨苄工艺研究[J].中国抗生素杂志,2013(7):516-519.

[3]贾方聪,崔楠. 酶法合成头孢氨苄工艺研究[J]. 科学与财富,2015(2):208.

[4]顾勤兰,王泽,尤启东. 一步结晶法合成头孢氨苄[J]. 中国药师,2006(01):3-4.

[5]王志娅. 头孢氨苄的制备方法[P].CN，1103403,1995-06-07.

The Improved Process of Cefalexin

LIWen-jie,ZHAONan,HUWen-cai

(Henan Kangda Pharmaceutical Co., Ltd., Henan Zhoukou 466200, China)

Cefalexin was synthesized and determined to open the route for the synthesis of cefalexin. 7-aminodesacetoxycephalosporanic acid (7-ADCA) was used as the starting material, after salt formation protection, condensed with the intermediate phthalic anhydride levorotatory ammonia acid ethyl Deng sylvite after protected, reacted in the five steps, cephalexin was synthesized. The total yield was 91%, and the product quality met the requirements of Chinese Pharmacopoeia (2010). This method increased the total yield, and the activated carbon in the aqueous phase was not activated after hydrolysis and extraction, reduced the activated carbon decolorization and filtration time, also shorten the production cycle, while reducing production costs.

cefalexin; 7-aminodesacetoxycephalosporanic acid; synthesis

R914.5

A

1001-9677(2016)02-0074-03