合成4,4’-二氟二苯甲酮的绿色综合有机化学实验

韩　维

(南京师范大学化学与材料科学学院，江苏　南京　210023)



合成4,4’-二氟二苯甲酮的绿色综合有机化学实验

韩维

(南京师范大学化学与材料科学学院，江苏南京210023)

介绍一个本科绿色有机化学综合实验——一个重要医药中间体4,4’-二氟二苯甲酮的合成。该综合实验采用最新的研究进展，利用原位钯纳米催化剂，在室温常压下，实现了4-氟碘苯、4-氟苯硼酸与常压一氧化碳的羰基化Suzuki交叉偶联反应，高选择性和高产率合成了目标产品。本实验用到的聚乙二醇具有三重作用：溶剂、还原剂和稳定剂，这大大减少了药品的使用。实验综合性强、可操作性强和重复性好。

有机化学实验；综合性实验；4,4’-二氟二苯甲酮

有机化学实验教学是本科化学相关专业教学的重要组成部分，对学生动手能力的培养和运用有机化学知识解决实际问题的能力起到了至关重要的作用，在本科教学中占有重要地位。然而，以往的化学实验采用的是自成体系、相互独立的模式，而且验证性实验较多，学生只是按实验步骤“照方抓药”不用思考，其主动性和创造性得不到发挥，同时缺乏绿色环保意识，不符合培养创新型人才的要求。为了培养学生的创新能力，综合性实验作为实验教学改革的一项新措施，已越来越受到各高校实验教学工作者的重视[1-2]。本文正是基于目前有机化学实验教学存在的问题，推荐一个绿色综合有机化学实验：4,4’-二氟二苯甲酮的合成。本实验使用环境友好的无色、无味和无毒聚乙二醇为反应的溶剂和纳米催化剂形成的稳定剂和还原剂，大大较少了药品的使用，是一个绿色合成过程，有助于学生提高绿色化学合成认识和意识。

4,4’-二氟二苯甲酮又称 4,4’-二氟苯酰苯是一种重要的医药化工中间体，主要用于合成新型强效脑血管扩张药物“氟苯桂嗪”、抗II型糖尿病药“地格列汀”及治疗老年神经性痴呆症药物“都可喜”等药物。此外,用作新型半晶型芳香族热塑性工程塑料聚醚醚酮的主要单体。4,4’-二氟二苯甲酮的市场需求快速增加，市场前景广阔。

1　实验原理

钯催化的芳基卤代物、芳硼酸与一氧化碳的三组分偶联反应，通常称称之为羰基化Suzuki反应[3]。该反应具有选择性好、产率高、对空气和水稳定以及操作方便等优点。通常情况下，该反应需要催化剂钯，同时需要使用昂贵和有毒的膦配体，而且反应需要较高的压力，这些不仅增加了反应的成本，而且使反应的操作更加繁琐，容易产生危险，不符合绿色化学发展的要求。

本实验利用羰基化Suzuki反应来合成4,4’-二氟二苯甲酮(图1)[4]，通过使用高活性的钯纳米催化剂，使反应能在常压下进行，而且无需任何配体参与。传统的纳米催化都是将纳米的制备过程和催化过程分离开，即第一步：先在还原剂和稳定剂的作用下制备纳米，并经过后处理纯化纳米；第二步：制备的纳米用于催化反应。然而，纳米比表面积大，容易团聚和氧化，复杂的处理过程很容易导致纳米催化活性降低[5]。原位纳米催化很好的解决了这一难题，使纳米的形成和反应的催化“一锅”进行，即纳米在反应过程中形成，不仅有效避免了纳米团聚、氧化和失活的难题，而且有效的避免了制备纳米中间过程导致的资源浪费、环境污染和效率低的问题。

图1　4,4’-二氟二苯甲酮的合成

本实验选取聚乙二醇(PEG-400)为反应介质，该反应介质具有还原性和稳定剂的特点，为纳米的形成创造了条件。钯纳米形成过程如图2所示：醋酸钯被还原剂聚乙二醇还原成零价的钯，紧接着在聚醚链稳定下，形成钯纳米粒子,具有催化活性，直接进行反应的催化[6]。

图2　钯纳米形成过程

本反应需要用到促进剂碱如K2CO3和Na2CO3都有一定的促进作用，但K3PO4给出了效果最佳。同时，反应也需要用到少量的酸，是为了抑制副产物4,4’-二氟联苯的形成。通常的醋酸和三氟乙酸都有一定的效果，特戊酸给出的效果最佳。本反应在室温和常压下进行，同时对空气和水分稳定，溶剂和其它所有试剂无需处理，直接使用，反应的稳定性高和重复性好。

2　实　验

2.1试剂和材料

磷酸钾(K3PO4)，特戊酸(tBuCOOH)，聚乙二醇(PEG-400)，4-氟碘苯，石油醚(60-90)和乙醚，所有试剂都是分析纯级，购于上海国药集团；4-氟苯硼酸,购于上海萨恩化学技术有限公司;醋酸钯,购于上海凌峰化学试剂有限公司；层析硅胶(200～300目),购于青岛海洋化工有限公司。所有试剂在使用前都未进一步纯化。

2.2仪器设备

磁力搅拌器(DF-101S)，巩义予华；循环水式多用真空泵(SHB-IIIA)，郑州长城；显微熔点仪(SGWX-4B)，上海物光；旋转蒸发仪(2000A)，上海亚荣；高分辨透射电镜(JEOL-2100F)，日本电子株式会社；薄层紫外灯254 nm(ZF-1)，上海精科；核磁共振波谱仪(ARX400)，Bruker-400；电子天平(BSA223S)，Sartorius。

2.3实验步骤

先将醋酸钯(0.005 mmol)，4-氟苯硼酸(1.5 mmol)，磷酸钾(1.5 mmol)，特戊酸(0.5 mmol)和聚乙二醇(2 mL)置于两口反应瓶中，并用一氧化碳置换三次。随后加入4-氟碘苯(1.0 mmol)，并在室温下搅拌反应3 h，TLC 监测至反应完全。加入10 mL饱和食盐水，并用10 mL乙醚萃取，共萃取两次。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩溶剂，硅胶柱层析纯化(展开剂:石油醚-乙酸乙酯=20:1)，得到白色固体，收率可达90%。mp 106.7～107.2 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81～7.76 (m, 4H), 7.17～7.11 ppm (m, 4H);13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 193.8, 165.3 (d,J=253 Hz), 133.6 (d,J=3 Hz), 132.5 (d,J=9 Hz), 115.5 ppm (d,J=22 Hz)。

3　结果与讨论

该反应经几届学生优化和重复，反应效果稳定，可重复性强，成功率非常高，不会出现没有产品的情况。更多的是操作方面的问题，例如一氧化碳钢瓶的使用和反应体系的气体置换，但这些问题通过简单培训，容易解决。以下简要分述反应的主要影响因素。

纳米催化剂的形成：反应的活性催化剂是纳米。反应的好坏可以通过实验现象加以判断：如果反应在10 min内出现了均一的黑色，表明纳米形成，反应进行顺利；如果未出现黑色，则表明反应效果差。反应结束，取一滴反应液，分散在乙醇中，进行电镜测试，可以观察到纳米的形成，平均粒径2.5 nm(图3)[4]。

图3　原位形成钯纳米电镜图

温度的影响：该反应突出的优势就是反应条件非常温和，反应无需加热，15～50 ℃温度范围均能给出理想的反应结果，加热反应，反应效率会显著提高，如果有兴趣可以用TLC 监测反应，观察不同温度下反应的情况。

碱的影响：学生实验中探索了不同碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化钾、磷酸钾和磷酸钠对反应的影响，这些碱对反应都有一定的效果，但，不同的碱影响反应的选择性，特别是碳酸钾为碱时，绝大部分形成联苯类的副产物，只有磷酸钾为碱时，反应效果最佳。如果有兴趣可以用TLC 监测反应，观察不同碱对反应的影响。

酸的影响：该反应中加酸主要是提高反应的选择性，但是加酸以后，反应会变慢，优化发现，特戊酸的量取50%时比较理想，如果不加特戊酸会有20%的4,4’-二氟联苯副产品的形成。其它的酸如醋酸、三氟乙酸和苯甲酸对反应选择性的提高都有一定的作用，其中三氟乙酸能给出74%的产品收率，而乙酸给出的产率较低为51%。如果有兴趣可以用TLC 监测反应，观察不同酸对反应的影响。

TLC监测反应，当用展开剂石油醚：乙酸乙酯=20:1在硅胶板上展开时，产品的比位移值Rf=0.41，副产品Rf=0.62，原料4-氟碘苯Rf=0.78。实践表明：这些经验数据对初学者非常重要，有助于学生提高对这个实验的把握和分析。

4　结　语

在创新人才的培养过程中，实验教学起着其它教学环节不可替代的作用。而综合实验在其中扮演着重要的角色。

本实验合成了一种重要的医药中间体4,4’-二氟二苯甲酮，并对催化剂和产品进行了表征。该实验是一个浓缩版的有机合成研发，涉及到如何进行条件的筛选和优化，以及TLC监测反应和柱层析色谱分离等有机合成创新研究所必备的技术手段。本实验来源于最新的研究成果，涉及到了交叉学科的纳米化学，实验内容新颖，所用一切试剂稳定易得，数据重复性好，并且合成出了一个具有重要应用价值的中间体，这些对激发学生的创新思维、认识到交叉学科的重要性和提高学习有机化学的兴趣都具有非常积极的意义。

[1]朱亚先,夏海平,袁右珠,等.利用本科生科研训练平台培养高素质人才[J]. 大学化学,2010,25(5):17-20.

[2]赵丽娜,陆国志. 高校化学实验中绿色化学的研究[J]. 实验室技术与管理,2013,30(2):179-181.

[3]Ishiyama T, Kizaki H, Hayashi T, et al. Palladium-catalyzed carbonylativecross-coupling reaction ofarylboronicacids with aryl electrophiles: synthesis of biaryl ketones [J].J. Org. Chem, 1998, 63(14):4726-4731.

[4]Zhou Q, Wei S H, Han W.In situgeneration of palladium nanoparticles: ligand-freepalladium catalyzed pivalicacid assisted carbonylative Suzukireactions at ambient conditions[J].J. Org. Chem, 2014, 79(3):1454-1460.

[5]Serp P,Philippot K. Nanomaterials in catalysis[M]. Wiley-VCH: Weinheim, 2013.

[6]Han W, Liu C, Jin Z L. Aerobic ligand-free Suzuki coupling reaction of aryl chlorides catalyzed by in situgenerated palladium nanoparticles at room temperature[J].Adv. Synth. Catal, 2008, 39(350): 501-508.

A Green Comprehensive Organic Chemistry Experiment——Synthesis of 4,4’-difluoro Diphenylmethanone

HANWei

(School of Chemistry and Materials Science, Nanjing Normal University, Jiangsu Nanjing 210023, China)

A green comprehensive organic chemistry experiment——synthesis of 4,4’-difluoro diphenylmethanone was introduced for college chemistry experiments. This experiment was based on the newest development of carbonylative Suzuki reactions: in situ generation of palladium nanoparticles-catalyzed cross coupling of 4-fluoroiodobenzene with 4-fluorophenylboronic acid under ambient conditions gave the desired product in an excellent yield and selectivity. Notably, polyethylene glycol played triple roles: a solvent, reductant and stabilizer. And the experiment had good stability, consistency and repeatability.

organic chemistry experiment; comprehensive experiment; 4,4’-difluoro diphenylmethanone

韩维(1981-)，男，副教授，主要从事有机合成新方法研究。

G642.0

A

1001-9677(2016)010-0197-03