先天性牙齿缺失患者EDA基因突变检测及其表现型分析

何慧莹，刘　洋，韩　冬，刘浩辰，白保晶，冯海兰△

(1. 北京大学口腔医学院·口腔医院修复科　口腔数字化医疗技术和材料国家工程实验室　口腔数字医学北京市重点实验室，北京　100081； 2. 北京清华长庚医院口腔科， 北京　102218； 3. 首都医科大学附属北京口腔医院修复科， 北京　100050)



·论著·

先天性牙齿缺失患者EDA基因突变检测及其表现型分析

何慧莹1，2*，刘洋1*，韩冬1，刘浩辰1，白保晶3，冯海兰1△

(1. 北京大学口腔医学院·口腔医院修复科口腔数字化医疗技术和材料国家工程实验室口腔数字医学北京市重点实验室，北京100081； 2. 北京清华长庚医院口腔科， 北京102218； 3. 首都医科大学附属北京口腔医院修复科， 北京100050)

目的：探讨EDA基因突变在单纯型和综合征型先天性牙齿缺失患者中的检出率，并汇总EDA基因突变的患者口内恒牙缺失情况，尝试分析EDA基因突变相关的恒牙列缺失牙位分布特点。方法：临床收集到174例(143例单纯型、31例综合征型)先天性牙齿缺失患者以及451名正常对照者，通过采集外周静脉血或者取颊黏膜拭子，提取基因组DNA，PCR扩增EDA基因编码区并测序，与数据库筛查比对。对于EDA基因突变的患者，记录汇总口内缺失牙位，对比不同牙位缺失率的差异。结果：共检测出33例EDA突变患者，单纯型先天性牙齿缺失患者中EDA基因突变检出率为9.09%(13/143)，综合征型先天性牙齿缺失患者中EDA基因突变检出率为64.52%(20/31)，检测出10种尚未见报道的EDA基因突变。EDA突变相关的先天缺牙患者中，牙列左、右同名牙缺失数目几乎没有差异，单纯型患者缺失恒牙数(15.9 ± 6.4)比综合征型患者少(23.9 ± 4.3)。EDA突变相关的单纯型先天缺牙患者中，上颌中切牙，上、下颌第一磨牙缺牙率较低；下颌中切牙，上、下颌侧切牙，上颌第一前磨牙缺牙率较高。EDA突变相关的综合征型先天缺牙患者中，各牙位缺牙率均较高，上颌中切牙，上、下颌尖牙，上、下颌第一磨牙缺牙率相对较低。结论：EDA突变检测和表现型分析有助于更全面了解EDA基因以及其在外胚层器官发育中的功能。

牙缺失；EDA基因；突变；表型

先天性牙齿缺失(toothagenesis，简称先天缺牙)指牙胚发育障碍导致牙齿数量减少，是口腔临床的常见疾病，多见于恒牙列。研究报道其发病率约为3%～11%(不统计第三磨牙，后同)[1]，根据牙齿缺失数量可以分为个别牙缺失(hypodontia，缺失1～5颗牙齿)、多数牙缺失(oligodontia，缺失6颗或更多牙齿)、以及先天性无牙(anodontia)[2]。牙胚发育障碍除了导致牙齿数量减少，也可能导致牙齿结构和形态的异常(如锥形牙等)，另外，因为牙齿与皮肤、毛囊、汗腺、指(趾)甲等发育上都源于胚胎外胚层，先天性牙齿缺失也时常伴有以上这些器官的发育异常[3]，因此，按照是否伴发其他系统发育缺陷，又可以把先天缺牙分为单纯型先天缺牙(牙齿数量减少，伴或不伴有牙齿形态异常，无其他全身症状)和综合征型先天缺牙(牙齿缺少伴有全身症状，多数患者还伴有牙齿形态异常)，目前已知有两百种以上的综合征包含先天性牙齿缺失(参见OMIM数据库http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim)。

外胚层发育不全是牙齿、皮肤、毛发、汗腺、指(趾)甲等外胚层器官的一系列不同程度发育异常的统称，临床上至少150种综合征里都包括外胚层发育不全，遗传特征可以表现为常染色体显性、常染色体隐性或者X连锁，其中较常见的是X连锁少汗型外胚层发育不全(hypohidroticectodermaldysplasia，HED，OMIM305100)[2]，与外胚层发育不全基因A(ectodysplasinA，EDA)的突变相关[2, 4]。EDA基因编码的信号分子蛋白属于肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)家族，包含跨膜区、蛋白前体加工酶furin剪切区、胶原样结构域和TNF结构域4个重要功能域,分别由第1、3、5～6、7～9外显子编码[5]。EDA在牙胚发育早期表达于上皮组织中，对牙齿正常发育起重要作用[6]。在EDA自发突变的Tabby小鼠模型中，第三磨牙先天缺失[7]，而上皮组织过度表达EDA亚型EDA-A1的转基因小鼠发育形成多生牙[8]。EDA信号通路上的相关基因如EDA-A1的受体EDAR,以及EDAR的胞内受体EDARADD的基因突变也都与先天缺牙相关[5, 9-10]。

尽管有研究尝试分析外胚层发育不全患者突变类型与缺牙表型[4, 11-12]，但是目前对EDA基因突变以及先天缺牙患者缺牙位点的分析仍有待完善。本研究汇总本课题组近年来临床收集到的较大样本先天缺牙患者，对EDA基因编码区筛查，旨在寻找新致病突变，总结EDA基因突变相关的先天缺牙患者缺牙位点规律。

1　资料与方法

1.1临床病例纳入

本研究开始前获得北京大学口腔医院伦理委员会审查批准，所有研究对象包括患者和正常对照者均签署知情同意书。 2000年1月至2013年12月于北京大学口腔医院修复科及首都医科大学附属北京口腔医院修复科就诊的患者，排除拔牙史后X线检查证实缺牙区无恒牙胚，知情同意后被纳入研究，共174例(24例由首都医科大学附属北京口腔医院修复科收集)，其中单纯型143例(男性65例、女性78例)、综合征型31例[男性26例、女性5例，29例为HED患者，2例为牙-甲-皮肤发育不良综合征(onycho-odontodermaldysplasia，OODD)患者]。

1.2正常对照

共451例，选取标准：(1)年龄大于18周岁；(2)根据既往史判断乳恒牙替换无异常；(3)除第三磨牙外，所有牙齿均已萌出；(4)有缺牙者，可明确缺牙的具体原因，排除先天性缺牙；(5)其他器官未见发育异常。

1.3基因组DNA提取

在知情同意的基础上，收集临床病例患者的外周静脉血、正常对照受试者的外周静脉血或口腔颊黏膜拭子。外周静脉血使用20%(质量分数)枸橼酸葡萄糖抗凝，采用小量外周血基因组DNA提取试剂盒(Biotech)，提取基因组DNA。颊黏膜拭子超净台内干燥24h后浸入200μL5%(质量分数)Che-lex-100(Sigma)，加入20μL蛋白酶K(20g/L)，60 ℃水浴3h，煮沸8min，冰上放置3min后12 000r/min离心2min，取上清，DNA定量，分装，-20 ℃冻存备用。

1.4聚合酶链式反应(PCR)扩增EDA基因编码区及测序

PCR引物序列及反应条件如表1。

将PCR产物进行琼脂糖凝胶电泳分离后，回收目的条带，送华大基因公司测序。测序结果用Chromas软件分析，并NCBIGenbank(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/) 数据库中相应序列进行比对。

表1　EDA基因测序引物序列及反应条件

1.5EDA基因突变临床病例先天缺牙位点统计分析

对所有临床病例记录口内缺失牙位，汇总检出EDA基因突变的临床病例，统计各个牙位缺失牙数目，使用SPSS13.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，组向比较采用卡方检验，P<0.05认为差异有统计学意义。

2　结果

2.1直接测序结果

从174例临床病例中共检出33例EDA突变，其中，单纯型先天缺牙患者中EDA基因突变检出率为9.09%(13/143)，综合征型患者中EDA基因突变检出率为64.52%(20/31，均来自HED患者，2例OODD患者未检出EDA突变)，共检测出10种以往未见报道的突变(c.769G>C[p.G257R]，c.936C>G[p.I312M]，c.223G>A[p.E75K]，c.1166C>T[p.P389L]，c.133G>C[p.G45R]，c.1109G>A[p.E370K]，c.914G>T[p.S305I]，c.916C>T[p.Q306X]，c.602G>T[p.G201V]，c.88-89insG[p.A30GfsX69])， 前6种为单纯型先天缺牙患者中检出的EDA新突变，分别位于跨膜区和TNF结构域内，后4种为综合征型患者检出的EDA新突变，分别位于跨膜区、胶原样结构域和TNF结构域。

2.2EDA突变相关的先天缺牙数量及牙位统计分析

对于13例单纯型和20例综合征型先天缺牙患者，分别按照牙列中各牙位汇总了缺牙率(表2)，可以发现以下规律：(1)EDA突变相关的先天缺牙患者中，牙列左、右侧同名牙缺失数目几乎没有差异，分别对单纯型和综合征型患者各牙位汇总了缺牙率，对比单纯型先天缺牙患者左、右上颌中切牙(Mx.1)缺牙率，卡方检验P>0.05，类似的，对单纯型或者综合征型先天缺牙患者其他牙位，对比牙列左、右同名牙缺牙率，所有P值均大于0.05，因此，在后续统计中，将牙列左、右同名牙汇总分析。图1和图2分别显示合并左、右侧后，EDA突变相关的单纯型和综合征型先天性牙齿缺失患者在各个牙位的缺失率，临床上，单纯型以及综合征型先天缺牙患者缺失牙在牙列左、右侧表现为对称分布。(2)EDA突变相关的先天缺牙患者中，单纯型患者比综合征型患者缺失牙数量少。单纯型先天缺牙患者恒牙平均缺失数为(15.9 ± 6.4)颗，其中上颌平均缺失7.9颗，下颌平均缺失8颗；综合征型患者恒牙平均缺失数为(23.9 ± 4.3)颗，其中上颌平均缺失11.4颗，下颌平均缺失12.6颗。单纯型患者缺牙数占总牙数的比例(207/364)显著低于综合征型患者(478/560),两者差异有统计学意义(P<0.001，图3和图4)。(3)EDA突变相关的单纯型先天缺牙患者中，上颌中切牙、上下颌第一磨牙缺牙率较低，均为19.2%(5/26)，低于单纯型先天缺牙患者平均缺牙率(207/364)，卡方检验P<0.001。下颌中切牙、下颌侧切牙、上颌第一前磨牙、上颌侧切牙缺牙率较高，分别为76.9%(20/26)、80.8%(21/26)、80.8%(21/26)、88.5%(23/26)，其中下颌侧切牙(21/26)、上颌第一前磨牙(21/26)、上颌侧切牙缺牙率(23/26)高于单纯型先天缺牙患者平均缺牙率(207/364)，卡方检验P<0.05。临床上，EDA突变相关的单纯型先天缺牙患者上颌中切牙、上下颌第一磨牙较少受累及，而下颌中切牙、下颌侧切牙、上颌第一前磨牙、上颌侧切牙容易缺失(图3)。(4)EDA突变相关的综合征型先天缺牙患者中，各牙位缺牙率均较高。上颌中切牙，上、下颌尖牙，上、下颌第一磨牙缺牙率相对较低，分别为上颌中切牙60%(24/40，低于综合征型先天缺牙患者平均缺牙率478/560，P<0.001)、上颌尖牙70%(28/40，低于综合征型先天缺牙患者平均缺牙率478/560，P=0.01)、下颌尖牙67.5%(27/40，低于综合征型先天缺牙患者平均缺牙率478/560，P=0.003)、上颌第一磨牙65%(26/40，低于综合征型先天缺牙患者平均缺牙率478/560，P=0.001)、下颌第一磨牙72.5%(29/40，低于综合征型先天缺牙患者平均缺牙率478/560，P=0.03)，其他牙位缺失率都在87.5%(35/40)以上。临床上，EDA突变相关的综合征型先天缺牙患者中，往往口内多数牙缺失，仅能在上颌中切牙，上、下颌尖牙，上、下颌第一磨牙这些牙位保留部分牙齿(图4)。

表2　EDA基因突变导致的先天缺牙患者恒牙缺失牙位分布(颗)

NSTA,non-syndromictoothagenesis;ED,ectodermaldysplasia;Mx.,maxillary;Md.,mandibular.

A, maxilla; B, mandibular.
图1EDA基因突变相关的单纯型先天缺牙患者上、下颌各牙位缺失百分率
Figure 1The percentage of missing teeth at different dentition sites in patients with EDA mutation-asssociated non-syndromic tooth agenesis

A, maxilla; B, mandibular.
图2EDA基因突变相关的综合征型先天缺牙患者上、下颌各牙位缺失百分率
Figure 2The percentage of missing teeth at different dentition sites in patients with EDA mutation-associated ectodermal dysplasia

3　讨论

自1996年发现EDA基因突变是导致X连锁少汗型外胚层发育不全的病因以来[13]，仍不断有研究报道在先天性缺牙患者中发现EDA基因的新突变[14-16]。本研究发现了p.G45R、p.E75K、p.G257R、p.I312M、p.E370K、p.P389L、p.S305I、p.Q306X、p.G201V和p.A30GfsX69这10个新突变，其中前6个突变导致了单纯型先天缺牙，与以往报道EDA突变也可导致非综合征型先天缺牙相符合[17-18]，推测可能是EDA在不同器官发育中的必要性稍有区别，除牙齿外其他外胚层器官对于前6个突变导致的EDA功能部分丧失不够敏感，没有表现出临床上可以检查到的发育缺陷；而后4个突变导致了综合征型先天缺牙，错义突变S305I和G201V、无义突变Q306X、移码突变A30GfsX69都是以前未见报道的突变类型，患者在临床上除了口腔表现为多数牙缺失乃至先天性无牙之外，还有明显的无汗、毛发稀疏等其他外胚层器官发育缺陷症状，提示这些突变导致了EDA功能严重丧失。EDA基因包含有4个重要功能域，即跨膜区、蛋白前体加工酶furin剪切区、胶原样结构域、TNF结构域，有文献报道已发现的EDA错义突变集中在蛋白前体加工酶furin剪切区、胶原样结构域、TNF结构域[5, 16]。在蛋白前体加工酶furin剪切区存在错义突变的热点区域，精氨酸保守序列出现突变是导致X连锁少汗型外胚层发育不全的常见病因[5]，提示此处是furin酶识别剪切的关键位点。在TNF结构域，已报道的突变位点散布在各处，不存在某几处集中的热点区域[5]，提示TNF结构域作为EDA蛋白的重要结构功能域，任何一处出现突变都有可能影响蛋白的正常功能。本研究发现的新的EDA突变类型不仅可以充实人类疾病基因突变谱，而且有助于更加全面深入地了解EDA基因与其在人类外胚层发育中的功能。

本研究汇总了大样本的先天缺牙患者，从143例单纯型患者中检出13例EDA基因突变，平均缺牙15.9颗；从31例综合征型患者中检出20例EDA基因突变，平均缺牙23.9颗，检出率、缺牙数目、以及缺失牙分布规律与以往研究结果类似[12]。在以往基础上进一步扩大临床病例样本量后仍得到类似结果，说明本研究在检出率、缺牙数目、缺失牙分布规律这些指标上得到的结果可以用于推测更大范围人群的客观情况。

A, intraoral view; B, panoramic view.
图3单纯型先天缺牙患者口腔临床表现
Figure 3Oral phenotype of patients with non-syndromictooth agenesis

A, intraoral view of maxilla; B, intraoral view of mandible; C, panora-mic view.
图4综合征型先天缺牙患者口腔临床表现
Figure 4Oral phenotype of patients with ectodermal dysplasia

以往曾有研究尝试分析EDA突变患者基因型与表现型的相关性[4, 11-12]，但是受限于研究条件，难以得到明确结论，因为牙齿发育受到多方面因素影响，先天缺牙也可能是由多种基因突变共同作用所致[19]。单分析某种基因突变基因型与表现型的关系，需要排除其他相关基因突变作为混杂因素的影响。本研究仅在部分先天缺牙患者中筛查出了EDA突变，也提示EDA基因突变应该只是导致单纯型和综合征型患者牙齿发育异常的病因之一，其他基因也参与调控牙齿发育。未来有必要使用新的技术手段对更多潜在基因乃至全基因组进行测序，并检测基因突变对功能的影响，以便更深入地研究先天缺牙的发病机制。

本研究发现在单纯型和综合征型先天缺牙患者中上颌中切牙，上、下颌第一磨牙较少缺失，说明这些牙胚对于EDA基因突变的敏感度较低，推测在这些牙胚正常发育过程中，EDA起到的作用不如在其他位点的牙胚发育中的作用大，这有待后续实验证实，另外，动物实验提示EDA功能部分丧失或过度激活会影响牙冠形态[7-8]，临床也观察到，EDA突变患者除了先天缺牙还经常伴发口内余留牙形态的改变，如锥形牙等，但是传统方法不足以全面、准确地描述、记录、分析和对比患者牙冠形态的变化[20]，因此有必要在以后临床病例收集中采用口内扫描制取光学印模的方法，数码记录余留牙牙冠形态，更细致地描述、记录患者牙齿的表现型，完善先天缺牙患者电子数据库，为将来汇总、分析、对比提供依据。

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(2015-10-16收稿)

(本文编辑：王蕾)

EDAmutationscreeningandphenotypeanalysisinpatientswithtoothagenesis

HEHui-ying1,2*，LIUYang1*，HANDong1，LIUHao-chen1，BAIBao-jing3,FENGHai-lan1△

(1.DepartmentofProsthodontics,PekingUniversitySchoolandHospitalofStomatology&NationalEngineeringLaboratoryforDigitalandMaterialTechnologyofStomatology&BeijingKeyLaboratoryofDigitalStomatology,Beijing100081,China; 2.DepartmentofStomatology,BeijingTsinghuaChanggungHospital,Beijing102218,China; 3.DepartmentofProsthodontics,BeijingStomatologicalHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China)

Objective：ToscreentheectodysplasinA(EDA)genemutationinthepatientswithnon-syndromictoothagenesisandectodermaldysplasia,andtoanalyzethephenotypeofmissingteethpatterninthesetwogroupsofpatients.Methods:Inthestudy, 174patientswithtoothagenesis(143:non-syndromic, 31:ectodermaldysplasia)and451healthcontrolvolunteerswereenrolledfromtheclinic,andthegenomeDNAwasextractedfromeitherperipheralbloodororalmucosalswab.ThecodingregionofEDAgenewasthenamplifiedbyPCR,sequencedandblastedtoonlineNCBIdatabase.Themissingteethwererecordedforallpatients,andthemissingteethfrompatientswithEDAmutationwerecomparedamongthedifferentdentitionsites.Results: 33patientswereidentifiedwithEDAmutation.Inthenon-syndromicpatients, 13/143(9.09%)wereidentifiedwithEDAmutation,whileinpatientswithectodermaldysplasia, 20/31(64.52%)werefoundwithEDAmutation.TennovelEDAmutationswereidentified(c.769G>C[p.G257R]，c.936C>G[p.I312M]，c.223G>A[p.E75K]，c.1166C>T[p.P389L]，c.133G>C[p.G45R]，c.1109G>A[p.E370K]，c.914G>T[p.S305I]，c.916C>T[p.Q306X]，c.602G>T[p.G201V]，c.88-89insG[p.A30GfsX69]).Foreachdentitionsitetherewasnostatisticdifferenceinthenumberofmissingteethbetweentheleftandrightsides,sothenumberfrombothsideswerecombinedlaterintheanalysis.InthepatientswithEDAmutation,thenon-syndromicpatientshadfewermissingteeth(15.9±6.4missingteethforeach, 207/364intotal)thanthepatientswithectodermaldysplasia(23.9±4.3, 478/560).Inthenon-syndromicpatientswithEDAmutation,themaxillaycentralincisorsandfirstmolarswerelessaffected,withthesamemissingrateas19.2% (5/26).Whilethemandibularcentralincisors(withamissingrateof76.9%, 20/26),themaxillarylate-ralincisors(themissingrate: 88.5%, 23/26),themandibularlateralincisors(themissingrate: 80.8%, 21/26),andthemaxillaryfirstpremolars(themissingrate: 80.8%, 21/26)weremorelikelytobemissing.IntheectodermaldysplasiapatientswithEDAmutation,onlymaxillarycentralincisors(themissingrate: 60%, 24/40),maxillarycanines(themissingrate: 70%, 28/40),mandibularcanines(themissingrate: 67.5%, 27/40),maxillaryfirstmolars(themissingrate: 65%, 26/40)andmandibularfirstmolars(themissingrate: 72.5%, 29/40)hadhigherpossibilityofpersistence.Teethatotherdentitionsitesweremorelikelytobeaffected(theminimummissingrate: 87.5%, 35/40).Conclusion:ThefindingswouldhelptorevealtheEDAgeneanditsfunctioninectodermalorganogenesis.

Anodontia; EDAgene;Mutation;Phenotype

国家自然科学基金(81271121)和高等学校博士学科点专项科研基金(20110001120060)资助SupportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(81271121)andtheSpecializedResearchFundfortheDoctoralProgramofHigherEducation(20110001120060)

*Theseauthorscontributedequallytothiswork

R783.4

A

1671-167X(2016)04-0686-06

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.04.024

△Correspondingauthor’se-mail,kqfenghl@bjmu.edu.cn

网络出版时间：2016-7-413：11：26网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160704.1311.008.html