术前应用依达拉奉对低体质量老年患者全麻术后谵妄的预防作用

潘中心，徐玲

(衢州市人民医院 麻醉科，浙江 衢州 324000)

术前应用依达拉奉对低体质量老年患者全麻术后谵妄的预防作用

潘中心Δ，徐玲

(衢州市人民医院 麻醉科，浙江 衢州 324000)

目的探讨术前应用依达拉奉对低体质量老年患者全麻术后谵妄的预防作用。方法选取2013年11月～2016年4月衢州市人民医院择期腹部全麻低体质量(BMI<18.5)老年患者56例，按随机数字表法分为研究组和对照组，各28例，研究组术前静脉输注依达拉奉30 mg，对照组术前予以等容量生理盐水，于麻醉诱导前(T0)、术后1d(T1)、术后2 d(T2)和术后3d(T3)测定血液学指标，同时对比术后谵妄和不良反应状况。结果相对于T0，2组手术后T1、T2、T3时IL-6、TNF-α含量升高，T1、T2时超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)降低，丙二醛(malonaldehyde，MDA)升高，T1、T2、T3时神经原特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、S100β蛋白(s -β protein，S100β)升高，T1、T2时简易智力状态量表(Mini Mental State Examination，MMSE)评分、蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)评分降低差异均具有统计学意义(P<0.05)；相对于对照组，研究组手术后T1、T2、T3时IL-6、TNF-α含量较低，T1、T2、T3时SOD较高，MDA较低，T1、T2、T3时NSE、S100β较低，T1、T2、T3时MMSE、MoCA评分较高，差异均具有统计学意义(P<0.05)；研究组T1、T2时谵妄发生率低于对照组(P<0.05)。结论术前应用依达拉奉能抑制低体质量全麻老年患者氧化应激和炎症反应，降低术后谵妄和认知功能障碍发生率。

依达拉奉；低体重老年患者；BMI<18.5；全麻；术后谵语

谵妄是术后伴随的可逆性急性精神紊乱症状，随着年龄增长，发生率升高。据报道老年患者术后谵妄发生率将近61%，病死率为10%[1]，严重影响生活质量和近远期康复，导致认知功能恶化，增加发病率及病死率[2]。由于谵妄病情较为严重，可致生命状态发生变化，临床需要重视。据报道BMI可能与谵妄的发生具有一定相关性，低体重指数成为术后谵妄风险增加的危险因素[3]，因此采取有效的治疗措施能极大程度降低谵妄并发症的发生率，有助于患者康复[4]。随着研究药物的不断深入，术前采用预见性用药能够降低谵妄发生率，依达拉奉是氧自由基清除剂，对缺血再灌注损伤具有保护作用，能降低自由基含量、细胞因子水平[5]。据报道依达拉奉能减少全麻术后老年患者谵妄的发生率，临床应用能够促进神经功能的康复[6]。说明其对于低体重老年患者全麻术后谵语具有预防作用。近年来衢州市人民医院采用术前应用依达拉奉预防低体重(BMI<18.5)老年患者全麻术后谵语的治疗方案，取得一定的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年11月～2016年4月衢州市人民医院择期腹部全麻低体质量(BMI<18.5)老年患者56例，按随机数字表法分为对照组和研究组，各28例。其中研究组男性17例，女性11例，年龄65～77岁，平均(70.87±5.03)岁，手术时间(176.42±17.59)min；对照组男性18例，女性10例，年龄65～77岁，平均年龄(71.46±4.92)岁，手术时间(181.80±18.38)min。2组间性别、年龄等基线资料数据对比差异无统计学意义。本试验获患者或家属知情同意并签署知情同意书，经本院医学伦理委员会审核通过。

纳入标准：①腹部手术全身麻醉，ASA分级Ⅱ或Ⅲ级，对手术和麻醉耐受；②年龄65～77岁；③与患者达成协议，对手术过程明确，签署药物同意及手术知情同意书；④体格检查无异常，术前MMSE≥25分，MoCA≥26分者。

排除标准：①年龄>77或<65岁；②术前合并呼吸、循环系统或神经系统疾病史患者；③合并酗酒、药物依赖史或视觉、听觉障碍等患者；④术前存在焦虑、紧张等情绪障碍而服用抗抑郁药、镇静剂患者；⑤既往6个月内使用镇痛或消炎药物患者；⑥术前采用血管活性药引起血流动力学紊乱患者；⑦癫痫、精神系统疾病或其他原因而难以交流患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：2组均常规禁食禁饮，无术前用药，准备麻醉机，建立外周静脉通路，行桡动脉穿刺Darex-ohmed监护仪监测心电图、血压、脉搏血氧饱和度，同时放置BIS电极，连接BISXP监测仪进行监测。研究组静脉输注依达拉奉(南京先声东元制药有限公司，国药准字H20050280)30 mg+100 mL氯化钠注射液，30 min内完成；对照组予以等容量(100 mL)氯化钠溶液。2组注射完成后行麻醉诱导。

麻醉诱导：依次静注咪达唑仑0.04 mg/kg，依托咪酯0.2 mg/kg，芬太尼2～3 μg/kg和维库溴铵0.1 mg/kg，插管后行机械通气，设置呼吸参数，潮气量8～10 mL/kg，通气频率每分钟10～12次，氧流量2 L/min，吸氧浓度100%，维持呼气末二氧化碳分压35～40 mmHg。

麻醉维持：七氟烷0.6～1.5 MAC，丙泊酚持续静注20～50 μg/(kg·min)，瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)，间断静注顺苯阿曲库铵0.1 mg/kg，根据麻醉深度指数、血流动力学变化及手术刺激调整丙泊酚、瑞芬太尼速率。术中必要时静注麻黄素、阿托品、艾司洛尔等维持血流动力学稳定。手术结束前30 min停用七氟烷，手术结束后停止所有静脉麻醉药。

1.2.2 血液学指标测定：晨起抽取肘静脉血5 mL，3000 r/min离心，取上层清液或血浆，低温条件下保存待测，指标如下：①炎症因子指标测定：包括血清白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)含量，IL-6采用化学发光法进行检测，仪器为1000型全自动免疫化学发光分析仪(西门子德普)，TNF-α采用酶联免疫吸附试验(Elias)进行检测，试剂盒由北京尚柏生物医学科技有限公司提供，IL-6试剂盒由美国BD公司提供；②氧化应激指标测定：包括超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)含量，血浆SOD采用羟胺法测定，血浆MDA采用硫代巴比妥酸比色法(TBA)测定，试剂盒由北京博迈斯科技发展有限公司提供；③实验室相应指标：包括神经原特异性烯醇化酶(NSE)及S100β蛋白(S100β)含量，均采用酶联免疫吸附双抗夹心法(Elisa)进行测定，试剂盒由上海酶联实业有限公司提供。以上指标均于麻醉诱导前(T0)、术后1 d(T1)、术后2 d(T2)和术后3 d(T3)进行测定，严格参照试剂盒要求进行。

1.2.3 认知功能测定：采用简易智力状态量表(MMSE)[7]和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[8]评定。于麻醉诱导前(T0)、术后1 d(T1)、术后2 d(T2)和术后3 d(T3)进行评定等时间点进行评定，评定结果取平均值。

1.2.4 谵妄状况评定：采用美国精神疾病协会《精神疾病诊断和统计手册-第四版》[9]意识错乱评估方法评定谵妄状况，诊断标准：①精神状态突然改变或起伏不定；②注意力散漫；③思维紊乱；④意识程度改变，完全清醒外的意识状态，如:警醒、嗜睡、昏睡或昏迷。①②+③或④可确诊谵妄。以上指标均由我院培训的2名资深专业人员于术后1d(T1)、术后2d(T2)和术后3d(T3)进行评定，评定结果取平均值。

1.2.5 安全性分析：记录2组患者术后恶心呕吐、心律失常及呼吸暂停等不良反应。

2 结果

2.1 2组间炎症因子指标比较 与T0比较，2组患者T1、T2、T3时IL-6、TNF-α含量升高(P<0.05)；与对照组比较，研究组手术后T1、T2、T3时IL-6、TNF-α含量较低(P<0.05)。见表1。

表1 2组间炎症因子指标含量比较Tab.1 Comparison of inflammatory factors between two groups (±s,pg/mL)

*P<0.05，与T0比较，compared with T0；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2 2组氧化应激指标比较 与T0比较，对照组手术后T1、T2、T3时SOD降低，MDA升高，研究组手术后T1、T2时SOD降低，MDA升高(P<0.05)；与对照组比较，研究组手术后T1、T2、T3时SOD较高，MDA较低(P<0.05)。见表2。

表2 2组氧化应激指标比较Tab.2 Comparison of oxidative stress between two groups (±s)

*P<0.05，与T0比较，compared with T0；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.3 2组实验室相应指标比较 与T0比较，2组手术后T1、T2、T3时NSE、S100β升高(P<0.05)；与对照组比较，研究组手术后T1、T2、T3时NSE、S100β较低(P<0.05)。见表3。

表3 2组NSE、S100β含量比较Tab.3 Comparison of NSE and S100β content between two groups (±s)

*P<0.05，与T0比较，compared with T0；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.4 2组间认知功能情况比较 与T0比较，对照组手术后T1、T2、T3时MMSE、MoCA评分降低，研究组手术后T1、T2时MMSE、MoCA评分降低(P<0.05)；与对照组比较，研究组手术后T1、T2、T3时MMSE、MoCA评分较高(P<0.05)。见表4。

表4 2组MMSE、MoCA评分比较分)Tab.4 Comparison of MMSE and MoCA scores between two groups (±s,score)

*P<0.05，与T0比较，compared with T0；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.5 2组术后谵妄发生状况比较 研究组T1、T2时谵妄发生率低于对照组(P<0.05)，在T3时谵妄发生率无显著差异。见表5。

表5 2组术后谵妄发生状况对比[n(%)]Tab.5 Comparison of postoperative delirium between two groups[n(%)]

*P<0.05，与对照组比较；compared with control group

2.6 安全性分析 所有患者均获得随访，无病例脱落现象，2组间不良反应轻微，经对症处理后缓解，无严重不良反应出现。对照组恶心呕吐3例，心律失常2例，呼吸抑制1例；研究组恶心呕吐4例，心律失常2例，呼吸抑制0例，2组间不良率比较差异无统计学意义。

3 讨论

老年患者全麻术后极易出现谵妄，是术后常见的并发症之一，以意识混乱为主，可导致患者住院时间延长，术后并发症和病死率升高。现阶段临床关于谵妄病理生理方面研究较多，应激反应假说占重要部分[10]。研究表明，年龄增长、术前肺心病、手术时间长、全身麻醉、疼痛剧烈均为老龄术后谵妄的独立危险因素[11]，脑组织神经元功能变性，脑血氧代谢退化是术后谵妄发生的重要原因。临床高龄老年手术患者，由于体质消瘦和BMI较低，谵妄发生率显著升高，因此低体重成为术后谵妄发生的高危因素，以BMI<18.5为主[12]。依达拉奉自2004年4月在日本正式上市，被临床证实为清除氧自由基的有效药物，具有抑制脂质过氧化作用，广泛应用于麻醉领域[13]。现代药理研究证实其能降低脑缺血动物模型再灌注损伤，减轻神经功能缺损，具有明显的脑保护作用[14]。然而临床关于依达拉奉对低体重老年患者(BMI<18.5)全麻术后谵语的预防作用相关报道较少。

术后1～2d通常为谵妄高发期，据报道术后出现谵妄与术中脑氧代谢失衡导致的组织性缺氧关系密切[15]，尤其是随着年龄的正常增长，BMI不断降低，术中脑血流呈现相对或绝对不足状态，堆积乳酸，导致谵妄发生率升高[16]。因此采用预用药恢复脑氧代谢失衡对于术后谵妄具有较高的治疗价值。据报道脑组织氧饱和度与术后认知功能具有一定相关性[17]。近年来，氧自由基消除剂在脑损伤中的作用受到重视，依达拉奉能够提高脑组织氧饱和度，减轻自由基导致的级联损伤，延迟神经细胞死亡，在术中脑保护中取得较好的疗效[18]。对本次研究结果进行分析，术前应用依达拉奉术后1d、术后2d时谵妄发生率明显降低(P<0.05)，且MMSE、MoCA评分得到显著改善(P<0.05)，说明术前应用依达拉奉能显著提高脑组织氧饱和度，改善全麻低体重(BMI<18.5)老年患者术后认知功能评分，降低谵妄发生率。

全麻手术能够诱导机体产生多种促炎性细胞介质，导致促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子平衡紊乱[19]。目前研究显示，手术引起的炎症反应是引起术后认知功能障碍的重要机制之一[20]。因此降低术后低体重(BMI<18.5)中老年患者的炎症水平意义重大。据报道依达拉奉预处理应用于老年骨科手术患者，能一定程度抑制炎症相关因子水平[21]。对本次研究结果进行分析，术前应用依达拉奉术后3d内IL-6、TNF-α含量较低，说明依达拉奉可减少全麻低体重(BMI<18.5)老年患者的全身炎症反应。

血清NSE、S-100β蛋白含量增多可以反映脑组织损伤及认知功能变化，具有特异性，2者与术后认知功能障碍的严重程度具有一定正相关。围手术期诸多因素相互刺激，导致大量氧自由基不断产生，增加谵妄的发生率。依达拉奉是自由基清除剂，不仅可以清除羟自由基(OH-)，还可以抑制铁诱导的氧化应激反应，对于全麻低体重(BMI<18.5)老年患者术后氧化应激具有抑制作用。对本次研究结果进行分析，术前应用依达拉奉术后3d内SOD较高，MDA较低，说明依达拉奉可清除全麻低体重(BMI<18.5)老年患者氧自由基，抑制脂质过氧化反应，促进预后。

本次研究发现术前应用依达拉奉能抑制低体重全麻老年患者氧化应激和炎症反应，减少术后谵妄和认知功能障碍发生率，安全性高。然而由于时间和样本数等限制，关于术前应用依达拉奉对低体重(BMI<18.5)全麻老年患者谵妄的预防作用需要进一步探索。

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(编校：苗加会)

Preventiveeffectofpreoperativeapplicationofedaravonefordeliriuminlow-weightelderlypatients

PAN Zhong-xinΔ, XU Ling
(Department of anesthesia, Quzhou People’s Hospital, Quzhou 324000, China)

ObjectiveTo investigate the preventive effect of ravings of edaravone preoperativeapplication in Low weight elderly patients.Methods56 cases of elderly patients form November 2013 to April 2016 in our hospital with low weight(BMI<18.5) who were scheduled for abdominal operation were selected and randomly divided into experiment group and control group, 28 cases in each group.The experiment group

edaravone 30 mg preoperative application, and the control group received equal volume physiological saline.Hematology index were compared at before anesthesia induction (T0),postoperative one day(T1), postoperative two day (T2) and postoperative three day (T3),and postoperative delirium and adverse reaction conditions were also compared after the operation.ResultsCompared with T0, serum IL-6 and TNF-α increased in 2 groups at T1, T2and T3,serum SOD decreased and MDA increased at T1, T2,levels of NSE and S100β increased at T1, T2and T3,MMSE and MoCA score decreased at T1, T2(P<0.05).Compared with the control group,serum IL-6 and TNF-α in the experiment group at T1, T2and T3were lower, serum SOD were higher, and MDA were lower, and levels of NSE and S100β were lower at T1, T2and T3, MMSE and MoCA score were higher,the difference was statistically significant (P<0.05), and the incidence of delirium in the experiment group was lower than the control group(P<0.05).ConclusionPreoperative application of edaravone in low-weight elderly patients can inhibit the oxidative stress and inflammation, reduce postoperative delirium and cognitive dysfunction.

edaravone; low-weight in elderly patients; BMI<18.5; general anesthesia; postoperative delirium

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.023

潘中心，通信作者，男，硕士，主治医师，研究方向：老年病人麻醉，E-mail：panzhongxin@163.com。

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