我国生化药品的质量现状与展望

任丽萍，范慧红

(中国食品药品检定研究院，北京 100050)

我国生化药品的质量现状与展望

任丽萍，范慧红Δ

(中国食品药品检定研究院，北京 100050)

结合2008～2015年国家药品质量分析报告，就我国生化药品的质量现状和存在的一些共性质量问题进行了概述，并结合工作实践对今后我国生化药品的质控方向及展望提出了自己的看法。

药品质量；生化药品；质量控制；质量评价

作为我国医药产品的一个大类，生化药品具有针对性强、毒性低、不良反应小、易为人体吸收等特点，在临床上应用广泛，对防治疾病发挥着重要的作用。尤其对于严重危害人类健康和生命的疾病，如心脑血管病、癌症、糖尿病和病毒疾患等有其独特的治疗效果。按临床需求，生化药品正在医药领域逐渐形成规模化、系列化及医疗上的专门化。随着药品监管的日益严格，当前个别生化药品企业的原辅料的供应链问题、起始原料的质量控制问题等频频曝光，引发了公众对生化药品的关注和重新认识。了解并认清我国生化药品的质量现状及存在的问题，对生化制药行业的发展具有重要的意义。

1 生化药物的定义及范围

生化药物是指从生物体分离、纯化所得，用于预防、治疗和诊断疾病的生化基本物质，以及用化学合成或现代生物技术制得的一类药物[1]。生化药物来源于生物体，即来源于动物、植物、微生物，但生化药物不包括抗生素和疫苗、菌苗、类毒素、抗毒素等生物制品。也不包括从植物中提取纯化所得的生物碱、有机酸等[2]。

传统的生化药物主要包括氨基酸及衍生物、多糖、酶及辅酶、脂类、多肽与蛋白、核苷酸及衍生物、多组分提取物共七大类。多组分提取物特指来源复杂、物质基础尚不明确，但又具有一定生物活性的生化药物。随着对药品生产要求的日趋严格和药品质控水平的不断提高，多组分提取物的有效性和安全性有待进一步深入研究确证。

2 生化制药工业的发展

我国生化制药工业的发展历经了从畜禽资源综合利用阶段、脏器生化制药阶段到形成完善的生化制药工业体系[3]。60多年来，生化制药工业逐渐成为医药行业的一个重要组成部分。2014～2015年，我国生化药的出口贸易均保持了稳定的增长[4-5]。肝素、玻璃酸、硫酸软骨素、尿激酶、辅酶A等品种一直居于出口的生化药前列，在国际上占有重要地位[6]。随着生物技术的不断发展以及产业不断升级，我国生化制药工业的产品结构日趋合理，技术水平不断提高、生产结构规模逐渐扩大，个别品种在国际同行业中处于不可取代的位置，实现了规模经济效益。

3 生化药品的质控特点

生化药品来源的特殊性和具有一定的生物活性，使其质量控制不同于一般的化学药品，有以下特点：由于生化药品来源的多样性，导致杂质谱具有一定的特殊性和复杂性，使标准研究、制订的难度加大，多学科知识、技术得以在生化药品标准中得到应用和体现；由于生化药品结构的复杂性，有效成分的结构或相对分子量不确定，其结构的确证很难沿用元素分析、紫外、红外、核磁、质谱等方法加以证实，往往还要用生物化学特殊方法加以证实；很多生化药品具有生物活性，在制备多肽、蛋白质类药物时，工艺条件的稍许变化，可能导致其生物活性的改变甚至失活，除用通常的理化方法检验外，还需测定其生物活性；由于生化药品性质的特殊性、工艺复杂、易引入特殊杂质，为保证临床用药的安全，需进行热原、降压物质、异常毒性、过敏反应等安全性检查。

4 我国生化药品质量现状

4.1 国家基本药物目录收载情况 国家基本药物目录2012年版收载的317个化学药品和生物制品中，共有28种生化药品，涉及18个临床药理学分类，占所有25个分类的72%，国家基本药物目录中生化药品的收载情况表明生化药品是我国临床用药不可或缺的一部分[7]。具体收载情况见表1。

表1 国家基本药物目录(2012年版)收载的生化药品统计Tab.1 Biochemical drugs in national essential medicine list (2012 edition)

4.2 我国生化药品质控概况 我国生化药品的法定标准分为以下几类：即药典标准、国家药品标准(第九册、十六册)、《卫生部药品标准》二部第六册-生化药品第一分册、新药转正标准、企业注册标准。对自2005年版以来中国药典收载的生化药品按照不同分类进行统计[8-10]，所收载的品种数和标准数逐步增加，与2010年版相比，2015年版收载的生化药品总数增加近20%，收载了共84个品种222个标准。具体收载情况见表2(括号内为品种数)。

表2 中国药典收载的生化药品统计

尽管历版中国药典所收载的生化药品的品种数和标准数稳中有升，但生化药品标准的整体水平参差不齐，特别是部分地方标准标升入国家标准的品种，如部分多组分提取物注射剂，限于当时的审批要求，该类品种质控水平较低，其质量标准的合理性以及可行性还有待进一步商榷，为保证药品的安全性和有效性，这类品种的生产企业需进一步优化处方工艺并提高完善标准。

4.3 我国生化药品质量分析主要手段及国抽品种遴选原则 国家评价性抽验(以下简称“国抽”)是近年来我国生化药品质量分析的主要途径，是在常规法定检验的基础上，增加与药品上市后安全、有效性相关的研究性检验，开辟了我国上市后药品质量与安全相关性研究的新领域。通过评价性抽验为药品的市场监管提供技术支撑，为生产企业改进工艺、提高药品质量、降低使用风险提供技术指导。药品的质量评价分析主要涉及处方工艺、药品的功能特性、稳定性、质量标准、标准物质、检验方法及临床的不良反应等[11-12]。

生化药品国抽品种遴选的原则主要有2个，一是临床应用范围广的品种，这类品种多是基本药物目录或药典收载的品种；二是一些高风险的品种，如多组分提取物类、大容量注射剂、稳定性差的品种，药品质量标准较低、或是临床不良反应风险较高的品种。自2008年国家开始实施评价性抽验工作以来，基本实现了基本药物目录中收载的生化药品种全覆盖。

4.4 国抽生化药品抽验样品概况 根据历年国抽生化药品质量分析报告统计，2008～2015年国家评价性抽验共涉及67个、83次生化药品品种，完成了总计10 018批次的检验。67个品种包括片剂、注射剂、胶囊剂、眼用制剂、口服溶液剂、颗粒剂等多种剂型。对历年品种数和批次的统计结果及趋势见图1、图2，历年国抽抽取的生化药品的品种数和批次数基本呈稳步递增。所抽样的品种按照类别和剂型划分，具体统计结果见图3、图4，历年国抽中，注射剂为主要剂型，核苷类占较大比重。

图1 2008～2015年国抽生化药品品种数统计Fig.1 Biochemical drugs in national assessment of programs from 2008 to 2015

图2 2008～2015年国抽生化药品批数统计Fig.2 The number of batch of biochemical drugs in national assessment of programs from 2008 to 2015

图3 2008～2015年国抽生化药品类别分布Fig.3 Type distribution of biochemical drugs in national assessment of programs from 2008 to 2015

图4 2008～2015年国抽生化药品剂型分布Fig.4 Dosage distribution of biochemical drugs in national assessment of programs from 2008 to 2015

4.5 国抽生化药品质量总体状况 对历年国抽药品的质量状况进行总体评价，主要体现以下3个特点：①从法定检验的不合格率进行统计，从法定检验结果看，不合格率逐年降低，我国生化药品总体质量较好，并向好的方向进一步发展。具体统计结果见图5。②国家基本药物品种质量一般好于其他药品。国家基本药物品种法定检验的平均不合格率为2.90%，而非国家基本药物品种法定检验的不合格率为4.91%。大部分基本药物的质量评价为较好。③不同类别的生化药品质量存在较大差别：氨基酸及核苷酸类药品为小分子药物，相对来说质量标准上存在的问题比较少；产品质量较好。多糖类中的肝素，由于近两年连续对其质量进行监控，质量提高较快；低分子肝素问题较多，质量一般。提取的多肽蛋白类、多组分类质量标准存在的问题较多,多组分生化药品质量控制是难点，质量状况一般。

图5 2008～2015年国抽生化药品种法定检验不合格率趋势图Fig.5 The unqualified rate trend map of biochemical drugs in national assessment of programs from 2008 to 2015

4.6 国抽生化药品存在的共性质量问题 对生化药品的国抽报告进行分析我们发现，目前生化药品存在着如下共性质量问题。

4.6.1 与标准相关的问题：① 部分品种多个标准共存，不同标准尺度有所不同，2015年国家评价性抽验涉及10个品种，但检验涉及47个标准，其中药典标准2个，占4.2%，国家局颁标准42个，占89.3%，其他标准(卫生部标准)3个，占6.4%。标准不完善也是质量标准存在的又一共性问题。②个别品种存在着安全性或有效性检验项目不全、检验方法不专属、检查限度不合理的问题。检验方法不专属比较突出的问题是多肽含量测定中处方中辅料(还原类物质、酚类、甘氨酸、糖类)对原方法测定结果有干扰。③部分品种的批准文号闲置率较高。如2014年抽取的一个品种，目前全国共有226家生产企业拥有334个批准文号，但实际生产的企业仅有4家，涉及的文号仅占所有批准文号的1.2%。

4.6.2 产品设计合理性问题：主要列举了制剂处方和生产工艺合理性存在一些问题。关于制剂处方，部分品种的乳化剂或抗氧剂的使用存在一些问题[13-14]；关于生产工艺，有些品种的部分企业其灭菌条件为“105 ℃，时间30 min”，F0小于8，存在较大的风险。还有注射剂品种的部分企业采用过滤除菌工艺同时用流通蒸汽辅助灭菌，而考察产品在100 ℃不同时间加热产生的杂质数量和含量，均有所增加，因此工艺合理性应进一步考察。

4.6.3 生产工艺和过程控制问题：部分品种存在着生产工艺和过程控制的问题，如关键生产工艺参数不明确、生产工艺不稳定从而导致样品质量差异较大以及未控制起始原料、中间体、原液质量，仅控制终产品质量等问题。

5 结语与展望

5.1 生化药品探索性研究的关注点 为保证药品的有效性和安全性，不同类别的生化药品的探索性研究的关注点应有所不同。氨基酸和核苷酸类小分子药物，主要是按照化学药的要求，关注有关物质、溶出度、有机残留等；多肽、蛋白类药物主要关注纯度、比活、有关物质等；多糖类药物主要关注分子量与分子量分布、工艺杂质；而脂类药物品种较少，主要关注有关物质及与产品稳定性相关的项目；多组分提取物类生化药主要关注过程控制，制定原材料标准，尝试建立种属鉴定方法，关注安全性项目如高分子物质、过敏、降压物质等，探索建立专属性指标如尝试建立特征图谱；酶类药物主要关注纯度、比活、效价测定方法等。

5.2 展望 综上所述，不同于一般的化学药品，生化药品有其自身的特殊性和复杂性。我国生化药品的生产企业在把握生化药品的特殊性的同时，更应严格遵守GMP要求。适逢国家即将发布针对生化药品的GMP附录，生产企业更应关注产品在药品整个生命周期的质量：包括从起始原料的控制，生产工艺的规范，GMP生产的合规性，产品放行到上市后药品不良反应的跟踪及再评价等。国家监管部门也要鼓励企业优化处方和生产工艺，完善药品说明书，加快生化药品质量标准的提高进度等。总之，通过各方的共同努力来保证我国生化制药产业健康良性发展。

志谢本文的撰写得到中检院食品药品技术监督所的大力协助，文中统计结果的源数据均来自技术监督所2008～2015年生化药品国家药品质量分析报告，在此表示感谢。

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[10] 国家药典委员会.中华人民共和国药典2015年版二部[S].北京：化学工业出版社.

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(编校：吴茜)

Qualitystatusandfutureperspectivesofnationalbiochemicaldrugs

REN Li-ping, FAN Hui-hongΔ
(National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 100050, China)

To summarize the quality situation and some generic quality problems based on the national drug quality study reports about biochemical drug of 2008-2015. The prospects of national biochemical drugs and quality control were outlooked in this paper.

quality; biochemical drugs; quality control; quality evaluation

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.001

任丽萍，女，硕士，副主任药师，研究方向：生化药品的质量研究与控制，E-mail：pplucky@126.com；范慧红，通信作者，女，博士，研究员，研究方向：生化药品的质量研究与控制，E-mail：shenghuayaoshi@126.com。

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