甲钴胺和硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变患者的临床效果及作用机制

赵世辉，张聪琴

(1.中北大学医院 药剂科，山西 太原 030051；2.中北大学医院 外科，山西 太原 030051)

甲钴胺和硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变患者的临床效果及作用机制

赵世辉1Δ，张聪琴2

(1.中北大学医院 药剂科，山西 太原 030051；2.中北大学医院 外科，山西 太原 030051)

目的探讨甲钴胺联合硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)患者的临床效果。方法选取2015年1月～2016年3月中北大学医院诊治的90例DPN患者采用抽签法随机分为联合组和甲钴胺组各45例，2组均予以甲钴胺治疗，联合组同时给予α-硫辛酸治疗，连续治疗4w后观察临床效果。结果治疗后，联合组的肢体疼痛、局部压痛、肢端感觉异常、手足畏寒、腱反射评分显著的低于甲钴胺组(P<0.05)；联合组患者两侧胫神经的运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity,MNCV)、感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity ,SNCV)测定值均大于甲钴胺组患者，差异具有统计学意义(P<0.05)；联合组患者血清同型半胱氨酸(Hcy)、C反应蛋白(CRP)测定值均低于甲钴胺组患者，差异具有统计学意义(P<0.05)；联合组患者总有效率91.11%高于甲钴胺组患者的75.56%，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论甲钴胺联合硫辛酸治疗DPN患者的疗效优于单用甲钴胺治疗的临床效果。

甲钴胺；α-硫辛酸；糖尿病；周围神经病变

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是临床上较为常见的内分泌疾病并发症，相关研究显示DPN的发病率可达0.007%以上，且近年来呈现出了明显的上升趋势[1]。DPN可以导致患者周围神经系统病变，促进股神经、坐骨神经等周围神经纤维的损伤，导致肢体功能障碍。甲钴胺是目前临床上治疗DPN的主要方法，其可以通过补充神经纤维修复过程中所需的维生素B12，进而促进损伤的神经纤维的再生，抑制病情的进展，改善肢体功能障碍,但相关研究显示单纯甲钴胺治疗的临床总体有效率不足35%，治疗具有一定的局限性[2]。α-硫辛酸是神经纤维细胞内的线粒体辅酶，可以通过改善氧化代谢水平、保护神经纤维线粒体及细胞膜的稳定性，进而改善病情[3]。本研究选取2015年1月～2016年3月本院诊治的90例DPN患者，探讨了α-硫辛酸联合甲钴胺治疗DPN的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月～2016年3月中北大学医院诊治的90例DPN患者采用抽签法随机分为联合组和甲钴胺组各45例。联合组45例患者，男26例、女19例，年龄56～79岁，平均年龄(68.0±8.3)岁，平均糖尿病病程(9.3±5.1)年，空腹血糖(6.10±0.81) mmol/L。甲钴胺组45例患者，男29例、女16例，年龄53～79岁，平均年龄(69.1±9.3)岁，平均糖尿病病程(8.7±4.3)年，空腹血糖(6.09±0.81) mmol/L。2组患者的上述资料差异均无统计学意义，本实验取得研究对象的知情同意及医学伦理委员会的批准。

纳入标准：①糖尿病患者的的诊断依据1999年世界卫生组织糖尿病专业委员会制定的诊断标准[4]：空腹血糖≥7.0 mmol/L，随机血糖≥11.1 mmol/L，OGTT 2 h血糖值≥11.1 mmol/L，上述3项任何一项满足即可诊断；②DPN患者的诊断标准参考WHO糖尿病周围神经病变WHOPNTF的诊断标准[5]；③患者的血糖控制在7.0 mol/L以内，餐后2 h血糖水平<11.10 mmol/L。

排除标准：①合并心、肝、肾严重疾病及骨髓造血功能障碍的患者；②合并足部皮肤溃疡、感染的患者；③糖尿病痛症酸中毒的患者；④伴有精神疾病、认知功能障碍的患者；⑤近一个月内服用维生素B12的患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：对照组采用甲钴胺(南京凯基生物科技有限公司生产，国药准字：H20058403)1 mg加入10 mL的0.9%氯化钠溶液中静脉推注，1次/天，连续治疗4 w；观察组在对照组的基础上联合使用α-硫辛酸(南京扬子江药业有限公司，国药准字：20058594)600 mg加入250 mL的0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，1次/天，连续治疗4 w。

1.2.2 观察指标

① 对比2组患者治疗前后的双侧胫神经运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity,MNCV)、感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity ,SNCV)、血清同型半胱氨酸(Hcy)、C反应蛋白(CRP)。

② 对比2组患者治疗前后的临床症状评分[6]：肢体疼痛(无疼痛0分，偶尔刺痛2分，持续疼痛4分，持续疼痛，难以入眠6分)、局部压痛(无压痛0分，有轻度压痛2分，压痛较为明显4分，碰到皮肤即感觉到明显的疼痛6分)、肢端感觉异常(正常0分，不明显的肢端发麻2分，手足持续发麻但可忍受4分，患者膝以下发麻，难以忍受6分)、手足畏寒(无发冷和发紫0分，肢端不温1分，肢端寒冷2分，肢端寒冷，得温未减3分)、腱反射(腱反射正常0分，异常3分)。

③ 临床疗效评价[7]：痊愈：患者的疼痛、麻木、感觉异常、膝腱及跟腱反射恢复正常，临床症状评分减少≥90%；显效：患者的疼痛、麻木、感觉异常、膝腱及跟腱反射显著好转，临床症状评分减少75%～89%，双侧胫神经神经传导速度增加超过5 m/s；有效：患者的疼痛、麻木、感觉异常、膝腱及跟腱反射有所好转，临床症状评分减少30%～74%，双侧胫神经神经传导速度增加小于5 m/s；无效：未达到上述任何治疗标准的患者。总有效率=(临床痊愈例数+显效例数+有效例数)/本组总例数×100%。

1.2.3 检测方法：清晨采集空腹静脉血，按照10000 r/min的离心速度进行离心分离血清，-20 ℃保存待测，采集标本后1 w内检测Hcy、CRP，采用瑞士罗氏全自动生化分析仪E170模块进行检测，检测试剂盒购自上海泰康生物科技有限公司。具体检测方法参照试剂盒说明书，试剂盒内配有质控血清或质控标准品，所有操作严格按照操作说明完成。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后的临床症状积分比较 治疗前，联合组和甲钴胺组患者的各项症状积分差异均无统计学意义，治疗后，2组患者的肢体疼痛、局部压痛、肢端感觉异常、手足畏寒、腱反射评分较治疗前均显著的降低(P<0.05)，联合组的肢体疼痛、局部压痛、肢端感觉异常、手足畏寒、腱反射评分显著的低于甲钴胺组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后的临床症状积分比较分)Tab.1 Comparison of clinical symptom scorespre-and post-treatment between two groups(±s，score)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2 2组患者治疗前后的神经传导速度比较 治疗后，联合组患者两侧胫神经的MNCV、SNCV测定值均大于甲钴胺组患者，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后的神经传导速度比较Tab.2 Comparison of nerve conduction velocities pre-and post-treatment between two groups(±s，m/s)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.3 2组患者治疗前后的血清Hcy、CRP比较 治疗后，联合组患者血清Hcy、CRP测定值均低于甲钴胺组患者(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后的血清Hcy、CRP比较Tab.3 Comparison of serum Hcy and CRP pre-and post-treatment

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.4 2组患者治疗的临床效果比较 治疗后，联合组患者总有效率91.11%高于甲钴胺组患者的75.56%(χ2=3.92，P<0.05)。见表4。

表4 2组患者临床疗效比较[n(%)]Tab.4 Comparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

3 讨论

饮食习惯的改变、遗传易感因素及自身免疫性疾病等，均可以促进DPN的发生发展，特别是在具有外周神经病变病史的患者中，其发病率更高，可上升3～4倍[8]。同时糖尿病病情的长期发生发展过程中，高渗高血糖、糖尿病酮症酸中毒及糖尿病肾病等，均为DPN的高危因素。严重的DPN可以促进肢体瘫痪、功能障碍，导致致残率和病死率的上升[9]。目前临床上主要采用甲钴胺治疗DPN，研究显示甲钴胺治疗DPN的总体临床有效率可达30%以上，病情患者率可达65%以上[10]，但一项汇集了176例样本量的研究显示，单纯甲钴胺治疗DPN的复发率较高，可达35%以上，且远期肢体的致残率和病死率仍然无明显改善[11]，提示了单纯甲钴胺治疗DPN的临床局限性。

α-硫辛酸是新型的线粒体酶，结构上保护了多个可结合糖蛋白的羧基末端区域，α-硫辛酸可以通过抑制巯基化合物的氧化应激损伤、减轻线粒体酶的氧电子自由基的传递，并可以通过改善周围神经纤维细胞内的线粒体酶的氧化状态，进而促进神经纤维的修复，改善长期高血压导致的周围神经的氧化损伤[12]。已有的研究[13]探讨了α-硫辛酸治疗DPN的临床效果，认为α-硫辛酸可以提供15%左右的临床治疗总体有效率，但迄今为止缺乏对于α-硫辛酸治疗后的神经传递速度或者血清细胞炎症因子的变化研究，此为本研究的创新性所在。

本研究发现，联合组治疗后的肢体疼痛、局部压痛、肢端感觉异常、手足畏寒、腱反射评分均明显改善，相关评分均高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，提示在甲钴胺治疗的基础上联合α-硫辛酸治疗可以进一步改善患者的临床症状，患者病情的进展。 α-硫辛酸可以通过改善神经纤维修复蛋白转录基因HIC0120的转录活性，进而促进周围病变神经纤维的再生。周建等[14]研究者通过前瞻性分析了18例样本量的临床资料，发现α-硫辛酸联合甲钴胺治疗DNP后的肢体疼痛评分明显改善，且远期肢体残疾率也明显下降，这与本研究的结论较为一致。神经传递速度是评估DNP患者周围神经病变的重要指标，治疗后的联合组患者胫神经MNCV、SNCV明显增加，高于单纯甲钴胺治疗组，提示联合α-硫辛酸可以改善周围神经神经电冲动的传递。但需要注意的是，周建等研究者的研究中并未发现α-硫辛酸治疗后的股神经MNSV等指标的改善，这与本研究的结论存在一定的差别，考虑检测方法、检测神经基础性损伤程度及治疗周期等，均可能导致了结论的差别。Hcy、CRP可以通过加剧氧化应激反应，促进周围神经纤维的损伤，联合组治疗后的Hcy、CRP明显下降(P<0.05)，其机制可能与α-硫辛酸对于线粒体膜的稳定性的维持有关。最后，本研究发现联合组治疗后的临床总体有效率可达91.11%，高于对照组(P<0.05)，进一步提示了α-硫辛酸联合甲钴胺治疗的临床意义。

综上所述，α-硫辛酸联合甲钴胺治疗DNP的临床效果更为显著，其机制可能与改善周围神经传导速度、抑制血清中Hcy、CRP的表达有关。但本研究对于α-硫辛酸治疗后的远期DNP临床转归的分析研究不足，存在一定的局限性。

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(编校：薛雪)

Clinicaleffectofmecobalaminandlipoicacidindiabeticperipheralneuropathyanditsmechanism

ZHAO Shi-hui1Δ, ZHANG Cong-qin2
(1.Department of Pharmacy, North Central University Hospital, Taiyuan 030051, China; 2.Department of Surgery, North Central University Hospital, Taiyuan 030051, China)

ObjectiveTo explore the clinical effect mecobalamin combined with lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy of (DPN).MethodsFrom January 2015 to March 2016, 90 cases of DPN patients in North Central University Hospital were randomly divided into combination group and mecobalamin group with 45 cases in each group, two groups were treated with mecobalamin, combination group were given alpha lipoic acid treatment, the clinical effect was observed after 4 weeks’ treatment.ResultsAfter treatment, the combination group of limb pain and local tenderness, acroparesthesia, chills, foot tendon reflexes were lower than those of mecobalamin group significantly (P<0.05); motor nerve conduction velocity (MNCV), sensory nerve conduction velocity (SNCV) values of the bilateraltibial nerve in combination group were greater than mecobalamin group patients (P<0.05); the serum Hcy, CRP in combination groupwere lower than mecobalamin group (P<0.05); the total effective rate in combination group (91.11%) higher than that of mecobalamin group (75.56%) (P<0.05).ConclusionThe clinical efficacy of mecobalamin cmbined with lipoic acid in the treatment of patients with DPN is better than single mecobalamin.

mecobalamin; alpha lipoic acid; diabetes mellitus; peripheral neuropathy

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.018

赵世辉，通信作者，男，本科，主管药剂师，研究方向：临床药学，E-mail：357223910@qq.com。

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