胸腺肽联合化疗治疗老年胃癌患者疗效及对机体免疫功能的影响研究

郭爱平　李苏宜　杭兆康



胸腺肽联合化疗治疗老年胃癌患者疗效及对机体免疫功能的影响研究

郭爱平李苏宜杭兆康

目的探讨胸腺肽联合化疗治疗老年胃癌患者的疗效及其对细胞免疫、Th1、Th2细胞因子、基质金属蛋白酶(MMP)水平的影响。方法将80例老年胃癌患者根据随机数字表法分为观察组和对照组,每组40例,2组患者均给予常规FOLFOX4化疗方案治疗,在此基础上,观察组患者给予胸腺肽治疗,连续治疗28 d后比较2组临床疗效,对比2组治疗前后T细胞亚群、肿瘤坏死因子-α(TNF-α),干扰素-γ(IFN-γ)和白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-10(IL-10)、MMP-2、MMP-9的变化。结果观察组治疗总有效率为75.00%,显著高于对照组的52.50%,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后观察组CD3+、CD4+、TNF-α、IFN-γ均较治疗前和对照组显著升高,IL-4、IL-10显著降低,差异有统计学意义(P<0.05),而2组治疗前后CD8+比较差异无统计学意义(P>0.05);2组治疗后MMP-2、MMP-9均较治疗前显著降低,且观察组降低更明显,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论胸腺肽联合化疗治疗可以提高老年胃癌患者的免疫功能,调节Th1/Th2平衡,降低肿瘤的浸润与转移,具有重要的临床意义。

胸腺肽; 化疗; 胃癌; 免疫功能; Th1/Th2; 基质金属蛋白酶

胃癌是临床最常见的消化系统恶性肿瘤之一,发病率和死亡率均名列前茅。研究发现,胃癌患者免疫功能低下,Th1/Th2失衡[1]。化疗是胃癌的常用治疗方法,但会引起诸多的不良反应,且会进一步降低免疫功能,对整体的疗效产生影响。胸腺肽是一种免疫增强剂,能够通过诱导外周T淋巴细胞成熟分化增强人体细胞免疫功能[2]。本研究探讨了胸腺肽联合化疗治疗老年胃癌患者的疗效及其对细胞免疫、Th1、Th2细胞因子、基质金属蛋白酶(MMP)水平的影响。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2012年8月至2015年5月南京市六合区人民医院肿瘤科收治的胃癌患者80例,入组和剔除标准:(1)所有患者均经病理检查确诊;(2)年龄≥60岁;(3)TNM分期Ⅲ～Ⅳ期;(4)排除合并脑、肾、心、肝等重要脏器损害,合并免疫功能缺陷以及近期使用过免疫制剂患者。根据随机数字表法将患者分为2组,观察组40例,其中男28例,女12例;年龄60～78岁,平均(68.93±9.28)岁;TNM分期Ⅲ期26例,Ⅳ期14例;胃乳头状腺癌30例,低分化腺癌5例,未分化腺癌4例,黏液腺癌1例。对照组40例,其中男30例,女10例;年龄60～80岁,平均(69.65±10.04)岁;TNM分期Ⅲ期24例,Ⅳ期16例;胃乳头状腺癌31例,低分化腺癌4例,未分化腺癌3例,黏液腺癌2例。2组一般资料具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准实施,所有入选患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法2组患者均给予常规FOLFOX4方案:第1天,静脉滴注奥沙利铂2 h,40 mg/m2;第1～2天,静脉滴注亚叶酸钙2 h,200 mg/m2;第1～2天,静脉推注氟尿嘧啶400 mg/m2;第1～2天,静脉滴注氟尿嘧啶22 h,600 mg/m2;每2周重复1次。在此基础上,观察组患者给予胸腺肽治疗,1.6 mg注射用胸腺法新(成都地奥九鸿制药厂)皮下注射,1周2次,共连续治疗28 d。

1.3疗效判定根据世界卫生组织(WHO)关于肿瘤和腹水疗效的判定标准,其中痊愈为肿瘤或者腹水完全消失,有效为肿瘤缩小>50%,未出现痊愈和有效症状者为无效。总有效率=(痊愈例数+有效例数)/总例数。

1.4检测指标

1.4.1T细胞亚群:分别于治疗前后采用免疫荧光技术检测2组T细胞亚群水平,包括CD3+、CD4+和CD8+。

1.4.2Th1、Th2细胞因子:分别于治疗前后抽取患者空腹静脉血3 ml,离心分离血清,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清Th1细胞因子:包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α),干扰素-γ(IFN-γ)和Th2细胞因子:包括白细胞介素-4(IL-4),白细胞介素-10(IL-10),试剂盒购自深圳晶美生物技术有限公司。

1.4.3MMP水平:分别于治疗前后抽取患者空腹静脉血3 ml,柠檬酸钠抗凝,ELISA检测血清MMP-2、MMP-9水平,试剂盒购自上海研谨生物科技有限公司。

2　结果

2.12组临床疗效比较观察组治疗总有效率为75.00%,显著高于对照组的52.50%,差异有统计学意义(χ2=4.381,P=0.036)。见表1。

表1　2组临床疗效比较(n，n=40)

注:与对照组比较,*P<0.05

2.22组治疗前后T细胞亚群变化比较对照组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+水平差异无统计学意义(P>0.05);观察组治疗后CD3+、CD4+均较治疗前和对照组治疗后显著升高,差异均有统计学意义(P<0.05),2组治疗前后CD8+比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后T细胞亚群变化比较,%,n=40)

注:与治疗前比较,*P<0.05,与对照组比较,△P<0.05

2.32组治疗前后Th1、Th2细胞因子变化比较对照组治疗前后Th1、Th2细胞因子水平差异无统计意义(P>0.05);观察组治疗后Th1细胞因子TNF-α、IFN-γ显著高于治疗前和对照组治疗后,Th2细胞因子IL-4、IL-10显著低于治疗前和对照组治疗后,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3　2组治疗前后Th1、Th2细胞因子变化比较

注:与治疗前比较,*P<0.05,与对照组治疗后比较,△P<0.05

2.42组治疗前后MMP水平变化比较2组治疗后MMP-2、MMP-9均较治疗前显著降低,差异有统计学意义(P<0.05),观察组治疗后MMP-2、MMP-9显著低于对照组治疗后,差异有统计学意义(t=10.678、9.371,P<0.05)。见表4。

表4　2组治疗前后MMP水平变化比较

注:与治疗前比较,*P<0.05,与对照组治疗后比较,△P<0.05

3　讨论

3.1胸腺肽联合化疗治疗的疗效胃癌是一种发病率和死亡率均较高的消化系统恶性肿瘤,近年来发病有年轻化趋势,但仍以老年患者居多。化疗药物在抑制、杀灭肿瘤细胞的同时会对人体正常细胞造成影响,引起一系列化疗不良反应,进一步抑制患者的自身免疫功能,尤其是老年患者,随着身体器官的衰老,免疫功能较低,单纯化疗不但发挥不出治疗效果,还会对患者的生活造成影响,甚至威胁患者的生命健康[3]。化疗联合免疫调节剂是较为理想的治疗方案,胸腺肽是一种免疫增强剂,能够诱导外周T淋巴细胞成熟分化,增强免疫功能,提高机体抵抗力。有学者提倡胃癌患者采用胸腺肽联合化疗治疗[4],本研究结果发现,采用胸腺肽联合化疗治疗老年胃癌患者的治疗总有效率显著高于接受单纯化疗治疗患者,与王维民等[4]研究结果相似。

3.2胸腺肽联合化疗治疗对细胞免疫的影响免疫功能下降会造成机体对肿瘤的免疫监视作用降低,而大量研究表明,胃癌患者免疫细胞中抑制性T细胞增加,辅助性T细胞减少,细胞免疫功能低下[5-6]。本研究将T细胞亚群作为胃癌治疗的监测指标,结果发现,采用胸腺肽联合化疗治疗的观察组治疗后CD3+、CD4+均较治疗前和对照组治疗后显著升高,而2组治疗前后CD8+比较差异无统计学意义。结果表明,老年胃癌患者胸腺肽联合化疗可使细胞免疫功能优化,免疫应答平衡状态得以维持。可能的机制为:胸腺肽是一种多功能细胞因子,能够诱导T淋巴细胞分化成熟,从而增加T淋巴细胞中各淋巴因子及其受体的水平,而T淋巴细胞在抗肿瘤免疫中发挥主导作用,因而使用胸腺肽治疗后T淋巴细胞亚群水平得到了优化,免疫应答平衡状态得到了维持,机体的免疫功能得到了提升,从而加强了机体的即时抵抗和对肿瘤细胞的监视能力[7]。

3.3胸腺肽联合化疗治疗对Th1/Th2的影响人体Th细胞包括Th1和Th2 2种亚群,Th1细胞因子TNF-α、IFN-γ等能介导细胞免疫反应过程,而Th2细胞因子IL-4、IL-10等能抑制抗肿瘤免疫应答过程[8]。正常人体Th1/Th2处于动态平衡状态,肿瘤患者体内Th1/Th2失衡,出现Th1/Th2偏移现象,表现为Th1细胞因子分泌减少,Th2细胞因子分泌增加,因此Th1/Th2偏移常用于监测肿瘤的发生、发展、治疗转归[9]。本研究结果发现,采用胸腺肽联合化疗治疗的观察组治疗后Th1细胞因子TNF-α、IFN-γ显著高于治疗前和对照组治疗后,Th2细胞因子IL-4 、IL-10显著低于治疗前和对照组治疗后,差异均有统计学意义。结果表明,胸腺肽联合化疗治疗可以纠正老年胃癌患者Th1/Th2偏移,恢复肿瘤患者免疫功能。可能的机制是:胸腺肽能促使T淋巴细胞快速成熟和分化,提高淋巴细胞表面受体的表达水平,增强机体内细胞免疫系统功能;此外,胸腺肽能增强骨髓系统的造血功能,并促进骨髓来源干细胞转变为T细胞,增强机体细胞免疫功能,维持机体免疫系统相对平衡[10-11]。

3.4胸腺肽联合化疗治疗对MMP的影响肿瘤细胞的浸润与转移是肿瘤难以根治的原因。已经有研究证实,胃癌患者中MMP-2、MMP-9能够降解包绕肿瘤的基质和基底膜,在促进肿瘤侵袭和转移中发挥重要作用[12]。本研究结果发现,2组治疗后MMP-2、MMP-9均较治疗前显著降低,且观察组治疗后MMP-2、MMP-9显著低于对照组治疗后,差异有统计学意义,结果表明,胸腺肽联合化疗能显著降低肿瘤的侵袭能力,可能有助于延长肿瘤患者的生存期。

总而言之,本研究结果发现,在化疗基础上联合胸腺肽治疗可以提高老年胃癌患者的免疫功能,调节Th1/Th2平衡,降低肿瘤的浸润与转移,具有重要的临床意义。

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Study on the effects of thymopeptide combined with chemotherapy on cellular immunity function in patients with gastric cancer

GUOAi-ping,HANGZhao-kang.

DepartmentofOncology,NanjingLiuheDistrictPeople’sHospital,Nanjing211500,China;LISu-yi.DepartmentofOncologyNutritionandMetabolism,AnhuiTumourHospital,Hefei230001,China

ObjectiveTo explore the effects of thymopeptide combined with chemotherapy on cellular immunity, Th1,Th2 cytokines, matrix metallo proteinase(MMP) levels in patients with gastric cancer.MethodsEighty elderly patients with gastric cancer were divided into observation group and control group according to random number table method, with 40 cases in each group. Patients in two groups were given routine FOLFOX4 chemotherapy treatment, and the patients in the observation group were treated with thymopeptide additionally. After 28 days’ treatment, the clinical effect between two groups were compared. And the levels of T cell subsets and Th1 cytokines such as: tumor necrosis factor-α (TNF-α), interferon γ(IFN-γ) and Th2 cytokines such as:interleukin 4 (IL-4), interleukin 10 (IL-10), MMP-2, MMP-9 before and after treatment were detected and compared between two groups.ResultsThe total effective rate in observation group was 75.00%, which was significantly higher than that in control group(52.50%,P<0.05); The levels of CD3+,CD4+,TNF-α,IFN-γ after treatment in observation group were significantly increased than those before treatment and those in the control group after treatment, while the levels of IL-4,IL-10 were decreased significantly (P<0.05); After treatment, the levels of MMP-2 and MMP-9 in two groups were significantly reduced, and the levels of MMP-2 and MMP-9 in observation group were significantly lower than those in the control group (P<0.05).ConclusionsThymopeptide combined with chemotherapy can improve the immune function, adjust Th1/Th2 balance, reduce the invasion and metastasis of tumor in the elderly patients with gastric cancer.

thymopeptide; chemotherapy; gastric cancer; immune function; Th1/Th2; matrix metalloproteinase

211500江苏省南京市,南京市六合区人民医院肿瘤科(郭爱平,杭兆康);230001 安徽省合肥市,安徽省肿瘤医院肿瘤营养与代谢治疗科(李苏宜)

李苏宜,Email:lisuyi36@163.com

R 735.2

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.06.010

2015-10-20)