关注老年人合理用药

丁玎　莫莉



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关注老年人合理用药

丁玎莫莉

莫莉　副教授

世界人口正在快速老龄化,在发达国家,老龄人口每年平均以1.9%的速度递增,预计到2050年将从目前的2.64亿增长到4.16亿。发展中国家的老龄人口年增长速度则超过3%,预计到2050年将从目前的4.75亿增长到16亿。世界卫生组织预计,到2050年中国老年人比例将超越美国,而且老龄化速度将远远高于如今发达国家当年的速度。随着人均寿命的延长,与年龄相关的老年性疾病和失能患病人数逐渐增加,老年人通常存在共病和慢病现象,每一种疾病,每一个问题都需要1种或多种药物治疗。因此,老年人群面临着多药共用的问题。另一方面,老年人又是一个具有与年龄相关的药物代谢动力学(药物吸收、分布、代谢和排泄)和药物效应动力学(药物对机体的作用规律及作用机制)的特殊群体。但是,大多数上市前的药物临床试验的受试者通常排除了老年人及其多病共存的患者,导致目前所提供的大量药物治疗证据并不适用于老年患者,许多疾病的循证指南,也未考虑衰老、共病等因素对老年患者用药的影响。因此,在老年人群中普遍存在不恰当用药(potentially inappropriate medications, PIMs)。基于以上特点,老年人合理用药成为老年医学面临的严峻挑战。我们在这里简要介绍一些老年人PIMS的现状、老年人PIMs带来的临床问题及其相应的管理策略。

1　老年人PIMs的流行病学

多药共用是指对同一名患者同时使用了多种药物治疗。目前对于多药共用的药物最低种类定义仍存在较大差异,但通常认为同时使用5种及以上药物即为多药共用[1]。尽管目前多药共用通常指的是处方药,但越来也多的学者建议也应该将非处方药(OTC)考虑进去。

老年人多病共存的特点直接导致了患者多药共用的结果。据统计,平均65岁的老年人通常同时使用5种处方药物[2],而药物处方的高峰在75～84岁年龄组的老年人。欧洲一项调查显示，平均年龄81岁的人群中有34%～68%的老年人服用≥6种药物[3]。在美国,>20%的老年人至少患有5种慢性疾病,包括心脏病、糖尿病、关节炎、骨质疏松和老年痴呆[4]。美国的相关研究发现,34%的医疗处方是老年患者的,且通常处方的药物种类≥3种,其中50%老年患者的药物种类≥5种[5]。

全世界已经有许多国家制定了一系列筛查老年人PIMs的标准,并根据其标准进行了大规模的临床调查,发现老年人潜在的PIMs发生率为9.8%～46.5%[6-10]。在中国大陆地区,华西医院老年科也采用2012年美国老年医学会更新的Beer’s标准对≥65岁住院老年患者进行了PIMs的临床调查,结果令人遗憾,53.2%的住院老人存在PIMs[11],且>80岁的老年患者存在更高的PIMs发生率[12]。

2　PIMs的危害及不良后果

PIMs以及多药共用带来的最大问题就是药物相互作用(drug-drug interactions,DDI)及药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)的发生率增高,ADR已成为医疗事故的重要原因之一。所谓ADR是指为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能,人在正常用法和(或)用量情况下服用药品所出现的与治疗目的无关的和对机体有害的反应。

老年患者是发生DDI的高风险人群。随着年龄的增加,机体生理功能的变化会直接影响药物的相互作用。老年人肝脏代谢、肾脏功能、神经传导功能以及骨髓的造血功能都随着年龄的增加而退化。此外,老年人感觉功能的减退增加了患者误服药物的概率。老年患者常常患有多种慢性疾病,需要多药治疗。当多药共用时,DDI导致的不良事件发生风险明显增加[14-17]。比如,当华法林与选择性或非选择性非甾体类消炎药(NSAIDs)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、奥美拉唑、降脂药物、胺碘酮和氟尿嘧啶共用时,其出血风险明显增加[14]。一项加拿大关于老年患者中药物相关毒性的队列对照研究发现,在这些老年患者中常服用以下3种药物中的1种:格列本脲、地高辛或血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)[15]。而当这些老年患者同时合用复方新诺明时,其因低血糖的入院率增加6倍;合用克拉霉素时,因地高辛中毒的入院率增加12倍;合用保钾利尿剂时,因高钾血症的入院率增加20倍。

用药种类越多,越容易产生药物间的相互作用,导致ADR的发生,从而对老年患者产生不利的后果[18]。据统计,联用2种药物者ADR的发生率为6%,联用5种者为50%,联用8种者为100%。2007～2009年美国每年大约有99,628名>65岁的老年患者因ADR急诊入院治疗,其中2/3的患者是因为非故意性的药物过量。Meta分析发现老年患者因ADR入院率是年轻成年患者的4倍,大约88%的老年人ADR住院事件是可以避免的[19]。而住院老年人ADR发生率高达27.3%,同样是成年人的4～8倍。此外,在美国家庭医生诊所中药物不良事件发生率达到27%,长期医疗照顾中的药物不良事件达43%。美国2000/2001 Medical Expenditure Panel Survey表明2000～2001年全美由于PIMs导致的相关医疗费用高达72亿美元[4]。英国一项研究纳入了3695名患者,结果发现15%的患者在住院期间遭受到ADR的伤害,其中1/4的人因此延长了住院时间。将性别、年龄、住院科室(内科、外科)等因素纳入多元回归分析中,仅同时处方药的数量是ADR的预测因子[20]。瑞典的一项研究则显示老年患者全因死亡率中有3%的原因来自于药物因素,而这其中胃肠道出血和脑出血占了发病率的1/3[21]。我们的研究也发现与无PIMs的老年患者相比,存在PIMs的老年患者的住院时间、医疗费用、处方药物数量及死亡率均明显升高[11]。

当老年患者发生由ADR引起的不良症状时,这些症状很容易被误认为是一种新的疾病,医生往往会增加另一种相应的药物对其治疗。其结果是患者可能由于新增加的药物再次出现新的药物不良事件。简言之,是用一种药物治疗另一种药物的不良反应,最终形成“药物处方瀑布链”。例如应用抗帕金森药物来治疗抗精神病药物或甲氧氯普胺引起的锥体外系症状;而抗帕金森药物又会引起新的症状,包括体位性低血压和谵妄。还有一些“药物处方瀑布链”并不明显,特别是一些药物不良事件并没有被广泛认识的药物。比如,胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏)常用于控制老年痴呆患者病情，但是这类药物引起的不良事件可能具有与抗胆碱能药物相反的作用。一方面,抗胆碱能治疗可能引起便秘和尿潴留,而另一方面,胆碱酯酶抑制剂可能引起腹泻和尿失禁。因此临床中的“药物处方瀑布链”就表现为:首先使用胆碱酯酶抑制剂治疗痴呆引起尿失禁,紧接着又使用抗胆碱能药物(如奥昔布宁)治疗尿失禁。患有慢性疾病和多药共用的老年患者非常容易出现“药物处方瀑布链”。一项病例对照研究纳入3512名65～99岁的患者,结果发现:在接受抗精神病药物治疗的老年患者中,90 d内再接受抗帕金森药物治疗的概率是那些未接受抗精神病药物治疗患者的5.4倍(OR=5.4；95%CI：4.8～6.1)[29]。

3　避免老年人PIMs的管理策略

基于前文所述,老年患者具有特殊的药代动力学及药效学特点,以及其是多病共存和多药共用的特殊群体,自然也就成为了DDI及ADR的主要受害者。作为老年医学最主要的治疗手段之一,合理用药则是避免老年人PIMs的核心概念。因此,发现、监测并纠正老年患者可能存在的PIMs就显得日趋重要,并且越来越被老年医学领域的医生所重视。许多特有的关于老年人PIMs筛查量表孕育而生,包括Beers标准、STOPP量表、IPET、丹尼斯(Denis)补充列表、梅特(Mette)补充列表等,这些量表在世界许多国家得到了广泛应用,并作为临床筛查老年人PIMs的重要工具。但甚为遗憾的是,目前尚无系统的符合中国国情的老年人PIMs筛查标准用于临床。

此外,在合理处方时,我们应该基于老年人合理用药的十大基本原则开具最为合理的处方。这些原则包括:

(1) 受益原则:在给老年患者处方用药时应权衡利弊,充分考虑和评估用药的风险与受益,应保证用药的受益-风险比>1。

(2) 选药原则:即在用药前充分明确患者有用药指征,尽量减少用药种类,简化治疗方案,避免使用老年人禁忌或慎用的药物,防止滥用药物。

(3) 个体化原则:应根据老年患者自身的特点、衰老的程度、患病情况、治疗史等具体情况制定个体化的给药方案。

(4) 优先治疗原则:老年人常患有多种慢性疾病,为避免同时使用多种药物,当突发急症时,应当确定优先治疗原则,抓住主要矛盾,将危及生命的问题放在首位处理。

(5) 简单原则:这就是我们常说的“5种药物原则”。老年人用药要少而精,尽量选择“一箭双雕”的药物,用药种类尽量<5种。

(6) 小剂量原则:老年患者用药最好从小剂量开始,缓慢加量,以获得更大的疗效和更小的不良反应。

(7) 择时原则:根据时间生物学和时间药理学的原则,选择最合适的用药时间进行治疗。

(8) 暂停用药原则:这是老年医学中最简单、最有效的干预措施之一。在给老年患者每次处方新药或调整剂量时,应常规回顾患者既往服用的药物,让患者带着所有的药物,包括处方药、OTC、维生素和任何草药或其他类型的补充剂随访,详细询问和记录每种药物的用途以及怎样和何时开始服用这些药物,为开具新的处方提供信息。当没有继续用药指征或出现可能的ADR时,应果断停药。

(9) 饮食调节原则:非药物治疗仍然是有效的基础治疗手段,应予以重视。例如:早期糖尿病可采用饮食疗法,轻症高血压可通过限钠、运动、减肥等治疗,老年人便秘可多吃粗纤维食物、加强腹肌锻炼等,病情可以得到控制而无需用药。

(10) 人文关怀原则:关爱患有慢性疾病的老人,对于有效地发挥药物疗效至关重要。据估计老年人对药物治疗的不依从或依从性不足可能达到50%。导致老年人服药依从性差的原因可能包括药物种类太多、用药方案太复杂、长期慢性治疗、药费昂贵、过度关注PIMs、认知功能下降、躯体功能障碍等。这就需要医务人员对老年患者进行依从性指导,帮助患者认识疾病的严重性和用药的必要性,建立完善的随访机制,针对老年患者容易漏服药的情况,帮助患者建立药物日程表和备忘录,准备多室隔开的药丸盒,标注清楚1周7天早、中、晚的时间,将1周的药物预先分放好,便于老年人服用,最大程度提高老年患者的用药依从性。

根据上述的用药原则,临床医生在老年患者每次就诊或需要调整药物治疗方案时,应该对患者目前使用的药物或新增药物进行逐个评估,并对整体用药方案进行评估,充分考虑以下10个方面的问题(表1)。这个过程应根据老年患者现有的疾病情况,充分考虑患者的预期寿命及其治疗目标,最后决定一个新的处方。例如,如果一名老年患者的预期寿命已经很短了,那我们的治疗目标就应该降低,对于那些需要数年才能看到效果的预防性用药就不应该再纳入该患者的处方药中了。这一点在管理进展性痴呆患者中已得到充分的认识。此外,作为临终关怀治疗时,一些治疗性药物(如抗生素治疗肺炎)并不能提高老年患者的生存质量。同时还应检查患者有无潜在的感染和代谢改变,任何新的主诉或病情变化,包括躯体、认知或情感等方面的症状,都应该考虑是否存在DDI和ADR。

综上所述,老年人是多病共存与多药共用的特殊群体,由于目前的药物指南少有对老年人用药的明确指导。因此,老年科医生给老年人开处方时应该明智而谨慎,遵循老年人合理用药的十大原则,尽量避免PIMs。在无明确适应证、发现ADR或DDI出现的不良后果时,应果断停药或采用药物相互作用少的类似药物替代,真正做到用药精准,维护老年患者的生理功能和生活能力。

表1老年患者的恰当处方应该考虑的十大问题[30]

1.是否有用药的指征?2.对于这种疾病,这种药物是否有效?3.给药剂量是否正确?4.治疗方法是否正确?5.治疗方法是否具有可操作性?6.在临床实践中是否有明显的药物-药物之间相互作用?7.在临床实践中是否有明显的药物-疾病之间相互作用?8.是否存在不必要的重复给药?9.药物治疗疗程是否合理?10.和其他有相同治疗效果的同类药物相比,其费用是否是最便宜的?

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610041四川省成都市，四川大学华西医院老年医学中心

莫莉，Email：molleyhe@hotmail.com

R 453

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.06.001

2016-04-25)