托伐普坦治疗抗利尿激素分泌不当综合征1例

潘红珍（绍兴市中心医院，浙江绍兴 312030）

托伐普坦治疗抗利尿激素分泌不当综合征1例

潘红珍
（绍兴市中心医院，浙江绍兴 312030）

回顾性分析1例抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）患者采用托伐普坦治疗，剂量从7.5mg（1/2片）到2.1mg（1/7）片，再调整到2.5mg（1/6）片，有效升高了患者的血钠水平。

抗利尿激素分泌不当综合征；托伐普坦；血钠

抗利尿激素分泌不当综合征 （syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）是由多种原因引起内源性抗利尿激素（arginine vasopressin，AVP）分泌异常增多，使过量自由水被重吸收而留在体内，导致稀释性低钠血症。近2年，人们逐渐认识到托伐普坦可应用于抗利尿激素分泌不当综合征低钠血症的治疗，疗效显著，但经验尚少。现报道本院收治的1例抗利尿激素分泌不当综合征患者，采用托伐普坦治疗，将经验报道如下。

1　病历介绍

患者，男，50岁，因“脑外伤后19天，发现低钠血症15天”于2013年11月收入我院内分泌科。患者既往体健。入院前19天，患者从约1米高处摔下，导致头部损伤，诊断为“创伤性硬膜下血肿、创伤性蛛网膜下腔出血、脑挫裂伤、顶骨骨折”。2013年11月9日全麻下行 “开颅血肿清除术+骨瓣腹部包埋术”手术顺利，术后伤口恢复良好。胃纳佳，有轻微头晕头痛，言语表达障碍，无恶心呕吐，无腹痛腹泻。手术当天及术后3天电解质均正常。术后第8天，血钠115mmol/L，予每天10%氯化钠80mL静脉滴注和限水后，血钠波动在112～131 mmol/L。查体:心率78次/min，呼吸19次/min，血压108/64mmHg，体温36.8℃；患者神清，部分运动性失语，反应迟钝，头皮见一弧形手术缝合伤口，皮肤弹性良好，双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，心肺腹未见明显异常，双下肢无水肿，四肢肌力V级。辅助检查:血红蛋白106g/L，红细胞压积32%；尿比重1.025，尿渗透压652 mOsm/kg，尿钠172.3mmol/L；BNP 13pg/mL，血尿酸 169μmol/L、血肌酐 45μmol/L，ACTH（8am）23.2ng/L（正常值:10～80ng/L），血总皮质醇（8am）155μg/L（正常值:35～250μg/L）；卧位时的醛固酮、肾素活性正常；甲状腺功能FT3 2.9 pg/mL（正常值:2.0～4.4 pg/mL），FT4 1.6 ng/dL（正常值:0.9～1.7 ng/dL），TSH 1.2μIU/mL（正常值:0.3～4.2μIU/mL）。中心静脉压12.5cmH2O（提示患者非低血容量）。故拟诊为“抗利尿激素分泌不当综合征”。予严格限水（24小时尿量600～900mL）和口服氯化钠（10%氯化钠20mL，3次/d）治疗，监测血钠波动在118～122mmol/L。

2013年12月3日8:30血钠123mmol/L，予口服托伐普坦7.5mg（1/2片），间隔6小时监测血钠水平。约7小时后发现患者左侧头颅凹陷（此处因外伤手术而去除颅骨），出现轻度头痛，无恶心呕吐，反应能力、语言表达和四肢肌力无明显改变。尿量800mL（未饮水），15:30血钠132mmol/L。为避免血钠上升过快引起渗透性脱髓鞘病变，嘱患者增加饮水，并静脉滴注 5%葡萄糖注射液，20:30血钠142mmol/L。为延缓血钠升高速度，增加到两条静脉通路补液，血钠渐下降到126mmol/L，见图1。患者24小时入量5850mL，出量（尿量）7900mL。此后给予托伐普坦2.1mg（1/7片）口服，嘱咐患者不必限水，第2个24小时内，最高血钠为137mmol/L，24小时入量4150mL，出量3900mL，见图2。此后，给予托伐普坦2.5mg（1/6片），1次/d，血钠水平渐恢复到正常范围，见图3。24小时尿量在1100～2000mL。患者言语表达及反应能力较前明显改善。

图1　第一次口服托伐普坦7.5mg（1/2片）后血钠水平变化。

图2　第二次口服托伐普坦2.1mg（1/7片）后血钠水平变化。

图3　第三次口服托伐普坦2.5mg（1/6片）后，血钠水平逐渐升高。

2　讨论

SIADH常见病因有肺癌、肺部感染、中枢神经系统疾病、术后、HIV感染、药物等。SIADH有很多诊断标准，近期有文献提出以下诊断标准［1］:血Na+＜135 mmol/L时，血浆渗透压＜275 mOsm/kg，尿渗透压＞100mOsm/kg；在未使用利尿剂或未严格的限制钠摄入情况下尿Na+＞40mmol/L；甲状腺和肾上腺功能正常；血尿酸＜200μmol/L，血尿素氮＜4.5mmol/L，血肌酐＜80μmol/L；输入生理盐水纠正低钠血症无效；限水治疗低钠血症有效；除外肝硬化、肾衰和心衰疾病。稀释性低钠血症的发生，本质上归因于抗利尿激素过多分泌导致自由水过度潴留，属于水代谢异常，并非钠代谢异常（总尿钠排出并不增多）。本文患者在脑外伤术后出现顽固性低钠血症，尿渗透压、尿钠符合上述标准，血尿酸和肌酐偏低（提示稀释性），积极补钠治疗无效，并除外了其他低钠血症的常见原因，因此SIADH诊断明确。

在本例中，SIADH还需要与脑性盐耗综合征（cerebral salt wasting syndrome，CSWS）进行鉴别。CSWS常发生于严重脑外伤患者，与心房钠尿肽、脑钠尿肽等利尿因子的分泌紊乱有关，临床上以低钠血症和低血容量为突出表现，因此中心静脉压偏低。本例中心静脉压正常，限水后血压无下降，支持SIADH的诊断。

如限水效果不佳，抗利尿激素受体拮抗剂可作为二线治疗，其能够阻断过多抗利尿激素作用，促进自由水通过肾脏排出体外，从而升高血钠水平。但临床医生对此类药物的应用尚缺少经验。托伐普坦是选择性抗利尿激素V2受体拮抗药，用于治疗成人心力衰竭引起的水钠潴留和SIADH所致低钠血症。它与V2受体的亲和力是内源性抗利尿激素的1.8倍，因此能够有效拮抗抗利尿激素作用。服用托伐普坦后，尿自由水排出增多，尿量明显增加，血钠水平升高，几乎不影响血钾浓度。血中药物浓度峰值在服药后2～4小时出现，半衰期约为8小时，因此升高的血钠浓度基本可持续24小时。食物不影响托伐普坦生物利用度。

此药的两项大型多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（SALT-1和SALT-2研究）［2］，纳入各种原因引起的低钠血症患者448例（心衰138例，SIADH及其他190例，肝硬化120例），充分证实了托伐普坦升高血钠的有效性和安全性。李玲等［3］评价了联用托伐普坦治疗心力衰竭合并低钠血症 （n=65）的疗效，结果显示，每日口服托伐普坦15～60mg，可有效并且安全降低血钠水平。每天一次托伐普坦15mg，很少引起血钠升高过快的情况。Gargani等［4］总结了4项托伐普坦治疗SIADH的大型研究 （包括SALT-1和SALT-2研究的亚组分析）［5］，即其中58例SIADH患者，药物可有效地升高血钠水平，以托伐普坦15mg起始，有5.9%的患者在用药初期出现血钠升高过快的表现。

本文患者服用约7.5mg（1/2片）托伐普坦，在10小时内血钠升高19mmol/L（从123mmol/L升高到142mmol/L），提示药物具有很强的作用。在慢性低钠血症患者，短期大幅度升高血钠水平可能引起中枢神经系统脱髓鞘病变。因此，作者对药物剂量进行了调整。最终的合适剂量是2.5mg，1次/d。国外也有小剂量（3mg，1次/d）托伐普坦治疗SIADH的报道［6］。这些临床经验提示，在应用托伐普坦治疗SIADH时，起始剂量宜偏小，可从1/4片开始，甚至1/6片，根据血钠升高幅度，逐渐调整药物剂量，防止血钠升高过快引起的不良反应。

另一个重要问题是，托伐普坦治疗心力衰竭和肝硬化引起的低钠血症（15～60mg，1次/d）很少出现血钠急剧升高，而在SIADH治疗中，血钠可能会明显上升。作者推测可能与低钠血症的发生机制不同有关。SIADH本质为抗利尿激素分泌过多所致，因此抗利尿激素拮抗剂的作用效果就更加直接，而心力衰竭和肝硬化患者，其血容量过多和低钠血症的发生机制和多种激素的分泌紊乱有关（包括心房利钠肽、肾素-血管紧张素II-醛固酮系统以及肾功能、抗利尿激素），因此，抗利尿激素拮抗剂仅纠正了一种激素的代谢紊乱，对血容量和血钠的影响可能会弱一些。

根据本例及文献报道认为，托伐普坦可有效升高SIADH患者的血钠水平，宜从小剂量（2.5mg）开始，再个体化调整至最佳剂量，治疗期间需密切监测血钠水平。

［1］P eter Gross.Cl inical management of SIADH.Ther Adv Endocrinol Metab，2012，3（2）:61

［2］Schrier RW，Gross P，Gheorghiade M，et al.Tolvaptan，a selectiveoralvasopressinV2-receptorantagonist，for hyponatremia.N Engl J Med，2006，355:2099

［3］李玲，白桦，朱文玲.托伐普坦治疗心力衰竭患者低钠血症的疗效和安全性.中华心血管病杂志，2011，39（10）:936

［4］ Gargani Luna，Schmidt Philip H，Gheorghiade M.Tolvaptan for the treatment of hyponatremia secondary to the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion.Expert Rev Cardiovasc Ther，2011，9（12）:1505

［5］Verbalis JG，Adler S，Schrier RW，et al.Efficacy and safety of oral tolvaptan therapy in patients with the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion.Eur J Endocrinol，2011，164（5）:725

［6］ Torres AC，Wickham EP，Biskobing DM.Tolvaptan for the management of syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion:lessons learned in titration of dose.Endocr Pract，2011，17（4）:e97