深圳24例H7N9患者合并细菌感染危险因素分析

刘曦 袁静 杨争 汪文斐 陈心春 周伯平

519000珠海，中山大学附属第五医院感染科（刘曦）；518112深圳市第三人民医院（袁静、杨争、汪文斐、陈心春、周伯平）

深圳24例H7N9患者合并细菌感染危险因素分析

刘曦 袁静 杨争 汪文斐 陈心春 周伯平

519000珠海，中山大学附属第五医院感染科（刘曦）；518112深圳市第三人民医院（袁静、杨争、汪文斐、陈心春、周伯平）

目的 分析H7N9住院患者发生细菌感染的危险因素，为防控H7N9患者合并细菌感染提供依据。方法 回顾性分析2013年12月-2014年5月在24例深圳H7N9住院患者的临床资料，细菌感染的病原菌分布及药敏。结果 共发生10例细菌感染，总体感染率为41.7%，发生部分最常见于肺部（10/10）。共分离出革兰氏阴性菌20株占64.5%，革兰氏阳性菌11株占35.5%。7例患者发生广泛耐药鲍曼不动杆菌感染。H7N9患者发生细菌感染的危险因素为未及时抗病毒治疗，有创呼吸机的使用，重症ARDS，淋巴细胞、CD4+T细胞、氧合指数显著减低，淋巴细胞持续减少。结论H7N9患者细菌感染发生率高，影响因素多，应针对以上影响因素采取相应的防控措施，提倡早期抗病毒治疗，以有效降低细菌感染的发生。

【主题词】 H7N9；细菌感染；危险因素

Fund Programs：Nationa1 Natura1 Science Foundation for Young Scho1as（31500719）；Senzhen Science and Techno1ogyica1 Foundation（2014 priority project 16）

自2013年2月以来，中国东南部陆续发现了由甲型H7N9禽流感病毒引起人感染病例，由上海、安徽逐渐蔓延到全国其他省市［1］。截至2015年1月10日，累计确诊474例人感染H7N9禽流感患者，波及包括中国香港和中国台湾在内的中国18个省市，由广东传入马来西亚一例。据中国疾病预防控制中心（http：//www.chinacdc.cn/tjsj/fdcrbbg/）和中国香港卫生署（http：//www.chp.gov.hk/tc/guide1ine1_year/29/134/441/332.htm1）报道人感染H7N9禽流感患者死亡率高达38.81%（184/474）。人感染H7N9禽流感患者病程极期，免疫功能受损，易并发细菌感染，加重病情，增加治疗难度。本研究对24 例H7N9患者的临床资料进行回顾性研究，分析细菌感染的特点，现报道如下。

1 资料与方法

1.1资料 收集深圳市第三人民医院感染科2013 年12月18日-2014年5月17日，24例人感染H7N9禽流感患者相关资料，其中男性58.3%（14/ 24），女性41.7%（10/24）。

1.2诊断标准 所有患者均符合国家卫生与计划生育委员会（卫计委）《人感染H7N9禽流感诊疗方案》中的病例诊断标准，且经广东省和深圳市疾病预防控制中心检测H7N9禽流感病毒核酸均呈阳性。根据 2011年急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distresssyndrome，ARDS）的柏林标准［2］评估患者ARDS的严重程度。

1.3统计学方法 利用SPSS13.0软件进行汇总统计。二分类资料用卡方检验或Fisher's校正比较两组差异。计量资料用独立性t检验比较两组间差异。P值＜0.05考虑存在统计学差异。

2 结果

2.1细菌感染情况 24例H7N9住院患者平均年龄46.1±13.6岁，有10例并发细菌感染，平均年龄60±19.0岁，感染率为41.7%，其中男性6例，女性4例。以入院当天记为0 d，发生细菌感染的平均时间为7.5±5.25天。

2.2细菌感染部位 6例单个部位发生细菌感染，3例2个部位发生感染，1例5个部位发生感染。发生部位分别为肺部（10/10）、消化系统（2/10）、血液系统（2/10）、泌尿系统（1/10）、胸腔（1/10）、深静脉导管（1/10）。

2.3病原菌及其药敏 7例患者发生两种或以上细菌感染。共分离出31株病原菌，其中革兰阴性菌占64.5%（20/31），分别为鲍曼不动杆菌8株、肺炎克雷伯菌肺炎亚种4株、大肠埃希菌2株、铜绿假单胞菌2株、皮氏拉斯通菌1株、嗜麦芽寡氧单胞菌1株、阴沟肠杆菌1株；革兰阳性菌占35.5%（11/ 31），分别为溶血葡萄球菌3株、表皮葡萄球菌2株、粪肠球菌2株、金黄色葡萄球菌1株、人葡萄球菌1株、屎肠球菌1株、头状葡萄球菌解脲亚种1株。8例患者发生鲍曼不动杆菌感染，7例为广泛耐药鲍曼不动杆菌，其中1例患者感染的鲍曼不动杆菌初始对多粘菌素和复方磺胺敏感，9 d后药敏结果显示对复方磺胺耐药。

2.4并发细菌感染的危险因素 24例H7N9患者发生细菌感染前均预防性使用抗生素。21例接受糖皮质激素抗炎治疗的患者，有10例发生细菌感染（10/21）。单因素分析显示8例发生重症ARDS的患者使用有创呼吸机治疗，其中有6例发生细菌感染（6/8），而未使用有创呼吸机治疗的患者仅2例发生细菌感染（2/16），两组比较P=0.032。此外，淋巴细胞、CD4+T细胞、氧合指数（PaO2：FiO2）显著减低，淋巴细胞持续减少（＜1.5×109/L），未早期抗病毒治疗等为H7N9患者发生医院细菌感染的危险因素（表1）。

3 讨论

本研究中H7N9感染者医院细菌感染的发生率41.7%，高于Gao H N等［3］报道的26.1%，但后者文章报道时，仍有30例患者未出院，实际医院感染率可能高于26.1%。

肺部是H7N9患者继发细菌感染的常见部位，本研究显示10例医院细菌感染的患者均出现肺部感染，其发生风险与起始抗病毒时间相关。最新研究报道流感病毒的神经氨酸酶（neuraminidase，NA）可以通过激活人体细胞因子TGF-β，导致宿主细胞表面的黏附分子（如纤连蛋白和整合素）表达上调，进一步导致黏附于肺泡上皮细胞的细菌增加［4］。该过程可以被神经氨酸酶抑制剂所抑制，这一点在本研究中得到证实。早期使用神经氨酸酶抑制剂抗病毒治疗，可以显著降低合并细菌感染的风险。

表1　H7N9患者发生细菌感染的危险因素Tab.1 Risk factors for bacteria1 infection of H7N9 infections

此外，肺部感染的发生与肺功能损伤严重程度正相关。氧合指数越低越容易发生细菌感染，尤其多见于重症ARDS患者。H7N9病毒主要破坏下呼吸道的正常结构，分泌物引流不畅，痰液坠积于肺部，为细菌提供了滋生、繁殖的环境。呼吸机的使用可以帮助重症患者迅速改善ARDS、促进肺功能的恢复、增加重要脏器供氧、促进器官功能的恢复。但有创呼吸机会突破咽喉部的防御屏障，进一步破坏了呼吸道的正常防御功能，加重气管与气囊周围的分泌物滞留及下移。以往文献也提示机械通气时间越长越容易发生呼吸机相关性肺炎［5］。

淋巴细胞在机体体液免疫和细胞免疫中发挥重要作用，淋巴细胞及其分泌的细胞因子可以直接消灭病原体或加强吞噬细胞的吞噬作用。本研究中24例H7N9患者均有淋巴细胞降低，存在不同程度的免疫功能受损。研究结果显示，免疫功能严重受损，存在淋巴细胞及CD4+T细胞的水平显著降低，或淋巴细胞持续减少，是继发细菌感染的危险因素。

人感染H7N9后，体内促炎因子水平显著升高，短期使用低剂量的糖皮质激素可以减轻炎症反应，改善病情，促进肺部炎性病变的吸收，但同时会加重患者的免疫抑制，增加二重感染的机会。本研究显示细菌感染组和非细菌感染组之间，糖皮质激素的使用没有差异，分析原因，考虑仅3例患者未使用糖皮质激素，样本量太小，统计分析可能存在偏倚。H7N9患者病情需要短期使用糖皮质激素抗炎，因此，我们建议同时给予人免疫球蛋白等免疫调节治疗及人血白蛋白支持治疗。

本研究中，患者病原菌分布以革兰氏阴性菌为主，占64.5%，且有7例患者发生多药耐药鲍曼不动杆菌感染。由于24例患者均使用抗生素，无法分析抗生素的使用对H7N9患者发生细菌感染的影响。但是以往研究表明广谱、强效抗生素的广泛使用、入住监护室、接受机械通气是发生医院感染的危险因素，且易导致鲍曼不动杆菌耐药，增加治疗难度［6］。本研究统计鲍曼不动杆菌药敏结果提示87.5%的菌株呈广泛耐药，我们采用了以多粘菌素或替加环素为基础，联合头孢哌酮/舒巴坦或碳青霉烯类抗生素抗感染治疗，使得鲍曼不动杆菌感染得以有效控制。

综上所述，流感患者提倡早期使用神经氨酸酶抑制剂抗病毒治疗，可有效地降低细菌感染的几率。有创呼吸机的使用，重症ARDS，淋巴细胞、CD4+T细胞、氧合指数显著减低，淋巴细胞持续减少等指标可以预测H7N9患者发生医院细菌感染。在患者病情允许的情况下，提倡优先使用无创呼吸机，对于高危患者应加强防控和监测，规范抗生素的使用，及时处理细菌感染，以求不影响疾病转归。

［1］ Cui L，Liu D，Shi W，et a1.Dynamic reassortments and genetic heterogeneity of the human-infecting inf1uenza A（H7N9）virus. Nat Commun，2014，5：3142.doi：10.1038/ncomms4142.

［2］ Ranieri V M，Rubenfe1d G D，Thompson B T，et a1.Acute respiratory distress syndrome：the Ber1in Definition.JAMA，2012，307：2526-2533.doi：10.1001/jama.2012.5669.

［3］ Gao H N，Lu H Z，Cao B，et a1.C1inica1 findings in 111 cases of inf1uenza A（H7N9）virus infection.N Eng1 J Med，2013，368：2277-2285.doi：10.1056/NEJMoa1305584.

［4］ Li N，Ren A，Wang X，et a1.Inf1uenza vira1 neuraminidase primesbacteria1coinfectionthroughTGF-beta-mediated expression of host ce11 receptors.Proc Nat1 Acad Sci USA，2015，112：238-243.doi：10.1073/pnas.1414422112.

［5］ 张长春，贾晓君，王萍，等.ICU呼吸机相关性肺炎病原菌构成及耐药性分析.中华医院感染学杂志，2014，24：47-49.

［6］ 周泓羽，袁喆，杜渝平，等.鲍氏不动杆菌医院感染危险因素的荟萃分析.中华医院感染学杂志，2013，23：295-297.

Risk factors for bacterial infection of 24 H7N9 inpatients in Shenzhen

Liu Xi，Yuan Jing，YangZheng，Wang Wenfei，Chen Xinchun，Zhou Boping Department of Infectious Diseases，the Fifth Hospital affiliated Sun Yat⁃sen University，Zhuhai 519000，China （Liu Xi）；The Third People′s Hospital of Shenzhen Zhenzhen 518112，China（Yuan J，Yang Z，Wang WF，Chen XC，Zhou BP）

Zhou Boping，Email：zhoubp@hotmail.com

Objective To investigate the risk factors for bacteria1 infection of H7N9 inpatients，and provide reference for the prevention of bacteria1 infection.Methods The c1inica1 and bacteria1 infection data in 24 H7N9 infections in Shenzhen from Dec 2013 to May 2014 was retrospective1y ana1yzed.Results A tota1 of 10 cases were infected with an infection rate of 41.7%.The 1ung was the main infected sites.Of a11 the bacteria iso1ated，there were 20 strains of gram-negative baci11us（64.5%），11 strains of grampositive cocci（35.5%）.7 patients encountered extensive1y drug resistant acinetobacter baumannii.The risks factors for bacteria1 infection of H7N9 inpatients were de1ayed antivira1 therapy，invasive mechanica1 venti1ation，severe ARDS，1ower 1ever of 1ymphocytes，CD4+ce11s and oxygenation indexes，persistent 1ymphocytopenia.Conclusions The incidence of bacteria1 infection in H7N9 patients is re1ative1y high；there are so many risk factors that we shou1d take corresponding measures to effective1y reduce the incidence.

H7N9；Bacteria1 infection；Risk factor

国家自然青年科学基金项目（31500719）；深圳市科技创新委技术攻关项目课题（重2014-先16）

周伯平，Emai1：zhoubp@hotmai1.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.02.017

2015-12-01）