肝硬化失代偿期537例患者用药分析

孙　滢，　任天舒，　赵庆春

沈阳药科大学，辽宁 沈阳　110016



肝硬化失代偿期537例患者用药分析

孙滢，任天舒，赵庆春

沈阳药科大学，辽宁 沈阳110016

摘要：目的分析肝硬化失代偿期患者的用药情况，了解其治疗方案并评价其合理性。方法选取自2013年5月至2015年5月沈阳军区总医院消化内科收治的肝硬化失代偿期患者，统计并分析住院期间所用药物的种类、使用频率等，分析其用药合理性。结果肝硬化失代偿期患者主要治疗药物有13类，41种。单品种使用频率较高的药物是埃索美拉唑、复方二氯醋酸二异丙胺、复方氨基酸注射液(15-HBC)、瑞巴派特片、丙氨酸谷氨酰胺；使用次数较多的药物种类为保肝药、肠内肠外营养、利尿药、质子泵抑制药及胃黏膜保护药、抑酶药和抗细菌药等，人均用药8.6种。结论肝硬化失代偿期患者的用药方案基本合理，但在保肝药物品种的选择、肠外营养的应用、质子泵抑制药的使用等方面尚存在争议。

关键词：肝硬化失代偿期；用药分析；合理用药

DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2016.04.11

肝硬化是由不同病因引起的广泛性肝细胞变性坏死、结节性再生、肝脏弥漫性纤维化伴肝小叶结构破坏和假小叶形成，为多种慢性肝病晚期的共同结果。目前，我国病毒性肝炎导致的肝硬化居首位。近年来，酒精性肝硬化的发病有增多趋势[1]。肝硬化是持续进展性疾病，当发展到肝功能失代偿期时，出现肝细胞功能障碍和门脉高压症，可并发消化道出血、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病、肝肾综合征以及原发性肝癌等。并发症的出现严重威胁患者的生命。因此，肝硬化失代偿期患者主要通过保肝以及并发症的对症治疗，延缓肝功能衰竭[2]。本研究对2013年5月至2015年5月沈阳军区总医院消化内科收治的537例肝硬化失代偿期患者住院期间用药方案进行分析，旨在促进临床合理用药，为肝硬化失代偿期患者选择治疗方案提供依据。

1　对象与方法

1.1研究对象本组患者537例，均诊断为肝硬化失代偿期。排除标准：(1)严重心血管、血液系统、内分泌系统病变和肿瘤患者；(2)死亡、自动出院、信息不全者。

1.2研究方法利用临床合理用药系统调阅患者临床资料。记录患者ID号码、姓名、性别、年龄、临床诊断、入院时间以及所使用的主要治疗药物，不包括静脉补液和药物溶媒的名称、规格、剂量、给药途径、使用频率、疗程等信息。利用限定日剂量值(definite daily dose，DDD)，即为达到主要治疗目的，用于成年人的日平均用药剂量，计算各种药物的用药频度(defined daily dose system，DDDs)。DDD作为测量单位，较以单纯的用药金额和消耗量更合理,不会受到药品销售价格、包装剂量以及各种药物日剂量等因素的影响而产生无法比较的问题[3]。DDDs值越大，表明该药的使用频率越高。

DDDs =某药某阶段的消耗总量/该药的DDD值

本文中使用的药品DDD是根据《新编药物学》[4]和药品说明书制定的成人平均日用药剂量。将调阅的数据填入自制表格中，利用EXCEL进行处理。

2　结果

2.1患者实际使用药物情况少数药物实际使用日剂量超出DDD，如多烯磷脂酰胆碱、门冬氨酸鸟氨酸、还原型谷胱甘肽、复方二氯醋酸二异丙胺、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、美罗培南。部分药物实际使用剂量小于限定日剂量，如螺内酯、精氨酸、奥曲肽、地衣芽孢杆菌活菌。见表1。根据药物DDDs排序，埃索美拉唑、复方二氯醋酸二异丙胺、复方氨基酸注射液(15-HBC)、瑞巴派特片、丙氨酸谷氨酰胺、凝血酶冻干粉等使用频度大，选择倾向性强。见表2。

表1　患者使用药物DDD情况

表2　患者使用药物DDDs情况

2.2患者使用药物种类患者使用的主要药物分为13类、41个品种。药物类别为保肝药、肠外肠内营养、利尿药、质子泵抑制药及胃黏膜保护药、止血药、激素与酶抑制药、抗细菌药与抗病毒药等。其中，保肝药、肠外肠内营养、利尿药等使用次较多,属于肝硬化失代偿期并发症的对症治疗药物。见表3。2.3联合用药情况所有537例患者中，住院期间使用药物数目相差较大。用药种类最多者共使用药物31种，最少者仅使用1种，平均用药8.6种。见表4。在初始用药方案中，联合用药种类最多为22种，最少为2种，平均用药种类为8.1种。见表5。所有537例患者中，初始保肝治疗为联合用药方案的有282例。保肝治疗方案以复方二氯醋酸二异丙胺为基础，分别联合多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁、丁二磺酸腺苷蛋氨酸。见表6。入院时存在感染、需要使用抗菌药物患者116例，占总例数21.6%。其中，腹膜炎患者占总感染患者的81.9%。初始抗感染方案使用抗菌药物联合治疗患者为79例，占总感染患者的68.1%。联合抗感染方案主要包括头孢曲松联合左氧氟沙星、头孢他啶联合左氧氟沙星和头孢哌酮舒巴坦联合左氧氟沙星。见表7。

表3　患者使用药物种类统计

表4　患者住院期间用药种类情况统计

表5　患者初始治疗用药种类情况统计

表6　初始保肝治疗用药情况统计

表7　感染患者初始联合使用抗菌药物治疗情况统计/例

3　讨论

3.1药物实际日剂量与DDD值药物的DDD制定时，依据的是平均剂量，而在临床工作中，常常根据患者年龄、体质、病情等因素调整药物剂量，给予个体化药物治疗，这可能出现使用药物剂量偏小或者极量的情况。因此，实际日剂量/DDD>1或者<1，即实际日剂量多于或者少于平均日剂量。

3.2联合用药联合用药在临床上很常见，尤其当患者罹患慢性疾病合并多种并发症时，常使用两种以上的药物联合治疗。根据相关报道，服用两种或两种以上药物的患者不良反应发生率约为16%，其机制可能与细胞色素P450、P-糖蛋白等有关[5]。

3.3保肝药物的应用肝硬化失代偿期患者的肝功能均有不同程度的异常，使用保肝药物是改善肝功能、降低肝酶的主要手段之一[1]。本研究中，患者使用的保肝药物多为不同类保肝药物联合使用，并未发现同类药物联合应用。联合用药方案多为复方二氯醋酸二异丙胺联合多烯磷脂酰胆碱；复方二氯醋酸二异丙胺联合异甘草酸镁；复方二氯醋酸二异丙胺联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸等，可见复方二氯醋酸二异丙胺使用频率较高，消耗量较多。

复方二氯醋酸二异丙胺的主要药理作用为提供甲基，促进胆碱合成、肝脂肪分解，适应证为脂肪肝，肝内胆汁淤积，一般肝脏机能障碍，急、慢性肝炎，肝肿大，早期肝硬化。有研究表明，复方二氯醋酸二异丙胺的适应证均为脂肪肝引起的肝病，少有用于肝硬化失代偿期患者，且在经济性上欠佳[6]。因此，临床医师在选择保肝药时注意药物的适应证和作用机制，选择治疗作用佳，且有经济优势的治疗方案。

3.4肠内及肠外营养药物的应用肝脏是机体糖、脂肪、氨基酸的代谢枢纽。肝损伤会引起三大营养物质代谢异常，表现为糖耐量降低、脂肪酸氧化和酮体生成增多、尿素生成减少、脂肪分解增加、蛋白质分解和支链氨基酸利用增加等[7]。

肝硬化患者通常存在不同程度的营养不良，主要表现为低白蛋白血症、腹水、水和电解质及酸碱失衡、血氨升高。给予肝硬化患者适当的营养支持，可以改善肝硬化患者的预后，降低病死率[8]。欧洲肠外肠内营养支持协会(ESPEN)建议，对于肝硬化失代偿期患者，如其未出现食管静脉曲张或上消化道出血，应首选肠内营养制剂；中度或重度营养不良的肝病患者，经口或肠内营养不能满足能量需求时，应立即开始肠外营养[9]。目前，对此类患者推荐的营养支持基本原则为高蛋白、适当糖分和少量脂肪[10]。本组537例患者主要营养支持药物为肠外营养制剂，包括复方氨基酸注射液(15-HBC)、丙胺酰谷氨酰胺、脂肪乳注射液中长链(C8-24)、复方氨基酸注射液(6AA)和肠内营养制剂水解蛋白口服液。用药例次最多的复方氨基酸注射液(15-HBC)，主要适用人群为出现底静脉曲张伴出血的患者，此药中支链氨基酸为45%，其他氨基酸为55%，支链氨酸不但可以直接为骨骼肌、心肌、脑等提供能量，还可以增加肌肉对氨的代谢，降低血氨水平，是肝硬化患者补充氨基酸的首选[11]。单纯的支链氨基酸制剂只含有亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸，长期使用不能满足机体需求。复方氨基酸注射液(15-HBC)除了丰富的支链氨基酸外，还含有约45%的其他氨基酸，比较适合肝硬化患者长期的营养补充治疗。复方氨基酸注射液(6AA)主要含有3种支链氨基酸以及精氨酸、谷氨酸、门冬氨酸，后3种氨基酸能促进尿素合成，使血氨降低。因此，复方氨基酸注射液(6AA)更适合于肝硬化失代偿期肝性脑病的患者。由于其氨基酸成分单一，并不适用于长期的营养支持治疗。临床上，丙氨酰谷氨酰胺使用数量较多，其在体内可分解为谷氨酰胺和丙氨酸，防止肠黏膜萎缩，改善肠道免疫功能，减轻氧化应激损伤。早期的研究发现，在重症患者中补充丙氨酰谷氨酰胺可降低并发症的发生率和病死率，尤其经肠外途径补充大剂量谷氨酰胺的患者收益最大[12]。近期有研究表明，补充低剂量谷氨酰胺0.1～0.2 g/(kg·d)，不能降低病死率和住院时间，且早期接受高剂量谷氨酰胺0.6～0.8 g/(kg·d)治疗的危重症患者6个月病死率有所增加[13]。我院消化内科使用丙氨酰谷氨酰胺0.3～0.4 g/(kg·d)，属于中等剂量，对危重患者会产生怎样的影响，通过何种途径产生此种影响尚需进一步论证。目前，建议肝硬化失代偿期患者使用丙氨酰谷氨酰胺时需要谨慎。

3.5利尿药的应用肝硬化失代偿期患者由于常伴有低蛋白血症、肝淋巴液流出受阻以及内分泌失衡，常出现腹水[14]。一旦出现腹水，发生细菌性腹膜炎、上消化道出血、肝衰竭等并发症的概率将明显增加，病死率也随之上升[15]。因此，缓解甚至消除肝硬化患者的腹水对提高患者的生存率非常重要。

根据《2012年美国肝病研究学会成人肝硬化腹水治疗指南》[16]，腹水的一线治疗为限制钠盐的摄入以及使用利尿药，指南推荐初始治疗选用螺内酯100 mg联合呋塞米40 mg。如效果不佳，每3～5 d以5∶2的比例增加螺内酯和呋塞米的使用量；如患者合并严重的低蛋白血症造成利尿药效果不佳，可以使用人血白蛋白加强利尿效果。从表3可以看出，呋塞米与螺内酯在消化内科使用频率较高。另外，托拉塞米在消化内科使用也较多，此药为高效的袢利尿药，利尿效果是呋塞米的2～4倍，为肝、肾双通道排泄药物，具有一定的拮抗醛固酮作用[17]。有研究表明，托拉塞米使肝硬化腹水的患者尿量增加且体重减轻更多，对血钾、血脂、血糖等影响更小[18]。因此，托拉塞米在顽固性肝硬化腹水患者治疗中的应用越来越广泛。由于此药与呋塞米的效价不同，建议在使用中注意剂量换算，其半衰期为3.8 h，作用持续时间可达5～8 h，使用期间应密切监测患者尿量，避免水、电解质紊乱[19]。

3.6质子泵抑制剂的应用食管-胃底静脉曲张出血是肝硬化患者常见并发症，也是最严重的并发症[20]。根据2015年中华医学会肝病学年会发布的《肝硬化门静脉高压食管-胃底静脉曲张出血的防治指南》[21]，急性食管-胃底静脉曲张出血的治疗方案包括药物治疗、内镜治疗、三腔二囊压迫止血、外科手术等。其中，药物治疗中生长抑素以及其类似物为一线治疗方案。本研究中，当患者出现上消化道出血时，除使用生长抑素、奥曲肽等，还常规联合应用埃索美拉唑、奥美拉唑等质子泵抑制药，应用剂量较大，疗程较长。埃索美拉唑的DDDs值为泮托拉唑的7.3倍，为奥美拉唑的93倍，是奥美拉唑的S型异构体，其不良反应少，且在半衰期、抑酸强度上均较奥美拉唑和泮托拉唑有优势[20]。近几年，有研究表明，质子泵抑制药能明显增加肝硬化伴有腹水患者自发性细菌性腹膜炎的风险[22]。尤其在失代偿期肝硬化患者中，使用质子泵抑制药更容易发生抑酸药相关感染(自发性腹膜炎，菌血症，难辨梭状芽孢杆菌，肺炎等)，是不使用质子泵抑制药的1.75倍[23]。2015年中华医学会肝病学年会发布的《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[21]中指出，质子泵抑制药应作为合并胃粘膜病变或内镜治疗后的辅助治疗(1b,B级)；2015年英国胃肠协会新修订的《肝硬化静脉曲张出血指南》[24]中也指出，在肝硬化患者中，除有证据表明患者存在消化道溃疡，否则不予常规加用质子泵抑制药(1b,B级)。两者均对质子泵抑制药的使用作出限制，即存在胃黏膜病变或者采用内镜这两种危险因素，建议加用质子泵抑制药。我院消化内科存在常规加用质子泵抑制药的现象，可能会造成远期患者感染率上升。因此，建议临床医师在今后使用质子泵抑制药时，应当更加谨慎地选择患者，更恰当地确定剂量与疗程来避免可能发生的不良事件。

3.7抗菌药物的应用肝硬化患者常发生感染性疾病，尤其肝硬化失代偿期患者免疫力低下，容易受到各种细菌、真菌等病原体感染。感染可造成细菌性腹膜炎、肝性脑病、肾功能不全等并发症，加重患者肝功能衰竭，同时也是造成患者死亡的主要原因[25]。肝硬化患者存在肝脏药物清除率降低、低蛋白血症等现象，会对药物的蛋白结合率造成影响，从而影响药物的治疗效果，甚至引起药源性的肝损伤。因此，肝硬化患者使用抗菌素时，在药物品种的选择和剂量、疗程的确定方面均应当慎重。本组537例患者中，入院即存在腹膜炎95例，消化内科倾向使用头孢曲松和头孢哌酮舒巴坦这两种肝、肾双通道排泄的抗菌素。这两种药物在肝功不全时，经肾脏排泄的份数可增加，不容易导致药物的蓄积中毒[26]。有研究表明，肝硬化失代偿期患者腹膜炎病原菌主要为革兰氏阴性菌，少数为革兰氏阳性菌和真菌[27]，头孢曲松联合左氧氟沙星、头孢他啶联合左氧氟沙星和头孢哌酮舒巴坦联合左氧氟沙星，这些联合方案在细菌清除率与治疗周期方面均比单药治疗具有优势[28-29]。另外，美罗培南在重症肝硬化腹膜炎患者中也有应用，美罗培南抗菌作用强、抗菌谱广泛，对产酶的耐药菌效果好，其在肺部、脑脊液、腹腔中分布也较好[30]，且对中枢系统方面的不良反应发生率较同类的亚胺培南西司他汀低[31]，更适合肝硬化合并重症感染患者。

综上所述，肝硬化失代偿期患者在保肝药物品种的选择方面，应该根据肝脏的损伤类型、保肝药物的作用机理以及适应证；在肠外营养的应用方面，应该注意丙氨酰谷氨酰胺在危重症患者中应用的风险。另外，还应重视大量、长期使用质子泵抑制药可能带来的风险。

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通信作者：赵庆春，E-mail：zhaoqingchun1967@163.com

文章编号：2095-5561(2016)04-0229-07 中图分类号：R969.3

文献标志码：A

收稿日期：2016-05-05

Analysis of drug use in 537 patients with decompensated liver cirrhosis

SUN Ying,REN Tian-shu,ZHAO Qing-chun

(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China)

Abstract：ObjectiveTo explore the analysis of drug utilization for patients with decompensated liver cirrhosis,understand its treatment and evaluate its rationality.MethodsA retrospective study was performed on patients with decompensated liver cirrhosis received in the General Hospital of Shenyang Military Command from May 2013 to May 2015.The statistical analysis was performed on the types and frequency of drugs during the hospitalization to analyze the rationality of medication.ResultsThere were mainly 13 types and 41 kinds of drugs for the treatment of patients with decompensated liver cirrhosis.Single-drugs with the highest frequency of use were including esomeprazole,diisopropylamine dichloroacetate tablets,compound amino acid injection(15-HBC),rebanipide tablets and alanyl-glutamine.The drug types with the highest frequency of use were liver protection drugs,enteral and parenteral nutrition,diuretics,proton pump inhibitor,gastric mucosal protective agents,pancreatin and antibacterials,with 8.6 kinds in per patient.ConclusionThe medication protocol for patients with decompensated liver cirrhosis is basically rational.However,the selection of drug type for liver protection,the application of parenteral nutrition and usage of proton pump inhibitor should be further discussed.

Key words:Decompensated Liver Cirrhosis;Analysis of drug use;Rational drug use

第一作者：孙滢(1985-)，女，辽宁沈阳人，主管药师，硕士