基础血浆N末端B型利钠肽原水平对高龄心力衰竭患者应用左西孟旦近期临床疗效的预测价值

汤洁，尹长森，胡立群

(安徽医科大学附属省立医院老年心血管内科　安徽省心血管病研究所，安徽 合肥　230001)



基础血浆N末端B型利钠肽原水平对高龄心力衰竭患者应用左西孟旦近期临床疗效的预测价值

汤洁，尹长森，胡立群

(安徽医科大学附属省立医院老年心血管内科安徽省心血管病研究所，安徽 合肥230001)

摘要：目的评价基础血浆N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平对高龄心力衰竭患者应用左西孟旦近期临床疗效的预测价值。方法采用前瞻性观察研究方法，28例高龄心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级的心力衰竭患者纳入研究，在基础心衰治疗基础上加用左西孟旦，入选患者于入院时检测基础血浆NT-proBNP水平，依据其四分位数值作为界限，分为4组，并于入院24 h内及治疗后行心脏超声检查，测定左室射血分数(LVEF%)，观察患者出院时心功能改善情况，计算LVEF%变化值。采用Pearson双变量相关分析评价基础血浆NT-proBNP水平与治疗前后患者LVEF%水平差值的相关性，应用双向有序分类资料线性趋势检验比较各组间整体临床状况改善程度。结果基础血浆NT-proBNP值与心衰心衰患者应用左西孟旦后的心功能改善程度负相关，且呈线性变化趋势。心衰患者经治疗后LVEF%变化值与基础血浆NT-proBNP水平呈显著负性相关。结论基础血浆NT-proBNP值可能成为评估预测高龄心衰患者应用左西孟旦临床疗效的手段之一。

关键词:心力衰竭;利钠肽,脑;左西孟旦;老年人

心力衰竭是各种病因所致心脏疾病的终末阶段，也是心血管疾病中最主要的致死原因。传统正性肌力药物如磷酸二酯酶抑制剂主要通过增高细胞内环磷腺苷(cAMP)浓度，增加钙离子内流，从而提高心肌收缩力，短期应用效果明显，但长期应用可增高室性心律失常发生病和病死率[1]。左西孟旦作为一种钙增敏剂，是一种新型的抗心力衰竭药物，多项循证医学证据证实其可以改善心衰患者血流动力学参数，而不会导致远期死亡率增加[2-3]，近年欧洲心脏病学会(ESC)及中国的心力衰竭指南均推荐其作为收缩功能不全但无严重低血压的急性失代偿期心力衰竭患者治疗的药物选择(Ⅱa类，B级)[4-5]。N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)在急慢性心力衰竭的诊断与鉴别诊断(Ⅰ类，A级)、评估严重程度和预后(Ⅰ类，A级)方面的临床价值已获得指南肯定，但对心衰治疗的指导作用临床研究较少。本研究对高龄急性心力衰竭患者基础血浆NT-proBNP进行测定，评估患者应用左西孟旦后短期疗效，并探讨基础血浆NT-proBNP水平对临床疗效的预测价值，以为临床药物选择提供一定的依据。

1　资料与方法

1.1研究对象选择 2012年1月至 2015年12 月在安徽医科大学附属省立医院老年心血管科住院的高龄急性心力衰竭患者28例，男性24例，女性4例，平均年龄(83.40±8.72)岁。

入选标准：(1)年龄≥75岁，性别不限；(2)符合中华医学会心血管病学分会制定的《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》的诊断标准，有基础心脏病史，有呼吸困难、乏力等心衰症状，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级；(3)超声心动图提示LVEF%<50%。

排除标准：(1)休克或低血压；(2)急性心肌梗死；(3)严重的心脏瓣膜病变、心包积液；(4)肥厚型心肌病；(5)快速房颤、频发室性早搏、室速等严重心律失常；(6)慢性阻塞性肺疾病、肺源性心脏病；(7)恶性肿瘤、急慢性肝肾功能衰竭。以上只要符合一条即可除外。

本研究已通过安徽省立医院伦理委员会批准，所有入选者均为自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.2观察指标采集所有入选患者的基线资料，包括年龄、性别、身体质量指数(BMI)、原发疾病、NYHA心功能分级。记录患者入院时血常规、生化、NT-proBNP水平、心脏超声相关指标，静息状态下测量患者的收缩压、舒张压。

1.3标本采集与检测血浆NT-proBNP测定：所有入选患者入院后抽取静脉血3 mL，分离血浆后应用全自动免疫荧光酶标仪测定，试剂盒为仪器配套专用试剂，所有试验检测均由安徽省立医院检验科完成。

所有入选患者入院24 h内及治疗后出院前后均行超声心动检查，Philips Sonos 7500彩色多普勒超声诊断仪，频率1～3 MHz，由经验丰富的超声心动专科医师取左室长轴切面和左乳头肌水平的M型超声模式下记录左室舒张末期内径(LVEDd)，并测定LVEF%。

1.4研究方法所有入选患者入院后依据病情给予常规抗心衰治疗，包括洋地黄类及非洋地黄类正性肌力药物、利尿剂、硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、吸氧等，效果不佳的患者加用左西孟旦注射液(齐鲁制药，规格：12.5 mg/支)，初始给予负荷剂量为10 μg·kg-1，持续10 min，如患者无明显不良反应，随后以0.1 μg·kg-1·min-1持续静脉泵入。用药期间监测患者心率、血压变化，观察其呼吸困难及肺部啰音等体征变化。记录患者出院时疗效，根据其心功能变化情况分为明显好转(心功能改善Ⅱ级及以上)、一般好转(心功能改善Ⅰ级)、无好转(心功能无改善)及恶化组(心功能加重，病情恶化或死亡)。

2　结果

2.1各组患者基线资料比较测定所有患者基础血浆NT-proBNP值，依据其四分位数值作为界限，分为四组：<1 236 μg·L-1组(n=6)、1 237～3 748 μg·L-1组(n=7)、3 749～8 212 μg·L-1组(n=8)、>8 213 μg·L-1组(n=7)。比较各组患者在年龄、性别、BMI、原发疾病、血压及心率、肌酐、血红蛋白(Hb)、LVEDd等指标，均差异无统计学意义(P>0.05)，但LVEF%各组间差异有统计学意义(表1)。

2.2各组患者临床疗效比较所有应用左西孟旦治疗的心衰患者中，明显好转9例(32.1%)，一般好转10例(35.7%)，无好转7例(25.0%)，恶化2例(7.1%)。不同基础血浆NT-proBNP组间疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。有序分类资料线性趋势检验，回归分析结果显示F=17.405,P<0.01，直线回归方程：Y=-0.375X+0.913。提示基础血浆NT-proBNP值与左西孟旦用于心衰患者的疗效负相关，且呈线性变化趋势，随着NT-proBNP值的升高，患者临床好转率下降。

2.3基础血浆NT-proBNP水平与心衰患者治疗前后LVEF%水平变化差值的相关性分析 以基础血浆NT-proBNP值为自变量，存活患者治疗前后LVEF%水平变化差值为因变量，绘制散点图(图1)，分析评价两者之间的相关性，测得直线回归方程为Y=-0.0002X+9.662，r=-0.455，P=0.022。结果提示心衰患者经治疗后LVEF%改善情况与基础血浆NT-proBNP值呈显著负性相关，随着基础血浆NT-proBNP值的升高，LVEF%改善情况呈逐渐下降趋势。以基础血浆NT-proBNP值四分位数值作为界限将所有患者分为四组，比较各组间LVEF%治疗前后差值，低NT-proBNP组LVEF%升高水平较高NT-proBNP组显著(P<0.05)。

表1　各组病人基线资料比较

表2　左昔孟旦对不同基础血浆NT-proBNP 组心衰患者疗效比较/%

图1　基础血浆NT-proBNP水平与心衰患者 治疗前后LVEF%变化水平的相关性分析

3　讨论

目前我国已逐渐步入老年化社会，心脑血管疾病严重威胁老年人身心健康，心力衰竭在高龄老年人中发病率及致死率均较高，已成为严重的社会问题[5]。而在心力衰竭的药物治疗方面，传统正性肌力药的应用长期以来一直存在争议，该类药物一般通过增加细胞内cAMP的含量和提高Ca2+浓度，以达到提高心肌收缩力的目的，虽然短期内应用对提高血流动力学有良好的效果，但对改善症状和运动耐受能力并无明显效果，长期应用后因增加心肌耗氧量、增加心肌顿抑，甚至会提高远期病死率[6]。因此，研究并发现安全有效的新型抗心力衰竭药物仍然是目前心衰研究中的重要课题。左西孟旦于2000年在瑞典首次上市，2010年在中国上市，是新一代的强心药物，属于II型钙增敏剂。它通过与肌钙蛋白C结合，增加肌钙蛋白C与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，从而增强心肌收缩力[7]。此外，左西孟旦还可激活血管平滑肌ATP敏感性的K+通道，产生扩张组织血管作用[8]。近年来有包括LIDO研究[9]、REVIVE1研究[10]、REVIVE2研究[11-12]、RUSSLAN 研究[13]等多项大样本随机双盲临床试验证据证实左西孟旦用于治疗急性失代偿期心力衰竭安全有效，可改善患者的血流动力学，显著提高心排血量，降低PCWP，可显著提高患者总生存率并降低再住院率。不但可以缓解心衰患者早期临床症状，且是目前唯一证实其疗效能够持久维持到心衰急性期之后的抗心衰药物。ESC在2005年及2008年的急性心力衰竭指南中建议左西孟旦应用于继发于心脏收缩功能不全的低排性心力衰竭患者(Ⅱa类，B级)[14]。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》再次推荐了左西孟旦作为心力衰竭治疗的药物选择，并突出了药物的适应证[15]。

NT-proBNP是由心肌细胞合成的具有生物活性的天然激素，主要由心房分泌，以右心房为主，心室分泌量很少，脑组织中也少量存在。当心肌细胞受牵拉刺激时，脑钠肽前体等摩尔分解为含76个氨基酸的N端直线多肽片段和含32个氨基酸的C端环状多肽片段，释放入血循环后，分别被称为NT-proBNP和脑利钠肽(BNP)[16]。NT-proBNP相对于BNP来说，生物半衰期更长，血浓度更高，因此更稳定、更容易被检测，对心衰的诊断也更为敏感[17]。研究表明NT-proBNP与心衰患者的心功能、左室射血分数呈负性相关，Berezin等[18]研究发现NT-proBNP是心衰预后的强风险因子。高英旭等[19]观察了LVEF<40%的急性冠脉综合征患者，发现其血浆BNP与LVEF呈负相关，认为BNP可作为更早期对急性冠脉综合征患者进行危险分层并指导治疗的预测因素。指南也推荐将利钠肽和(或)N末端B型利钠肽原治疗后较治疗前的基线水平降幅≥30%作为治疗有效的标准，将其作为临床评估的一种有效补充[15]。

既往的研究已证实NT-proBNP水平与心衰的严重程度明显相关，NT-proBNP值越高，患者临床症状越重，且预后越差。同样，临床实践中发现往往NT-proBNP值越高的患者，应用左西孟旦的临床疗效也越差，本实验旨在观察基础NT-proBNP水平与左西孟旦治疗效果的相关性，并进一步评估基础血浆NT-proBNP水平对心衰患者应用左西孟旦临床疗效的预测价值，以期为心衰患者临床用药提供一定的指导，并为心衰患者疗效和预后的评估提供一些临床证据。实验入选28位高龄急性失代偿期心力衰竭患者，检测其入院时基础血浆NT-proBNP值，依据其四分位数值作为界限，分为四组，在常规抗心衰治疗基础上加用左西孟旦，观察四组患者应用左西孟旦后的临床症状改善程度及心脏超声指标的改善情况，比较基础血浆NT-proBNP水平与上述指标的相关性。结果显示四组患者在年龄、BMI、血压、血肌酐水平等基线资料方面差异无统计学意义，但各组间射血分数差异有统计学意义，高NT-proBNP组较低NT-proBNP组LVEF明显下降，与之前的研究提示两者呈负性相关一致。各组患者临床疗效比较结果显示不同基础血浆NT-proBNP组间疗效差异有统计学意义(P<0.05)。高基础血浆NT-proBNP组患者心功能及临床症状改善程度均较NT-proBNP组低，且统计分析显示基础血浆NT-proBNP值与左西孟旦用于心衰患者的疗效相关，且呈线性变化趋势，随着NT-proBNP值的升高，患者临床好转率下降。直线回归分析结果提示心衰患者经治疗后LVEF%提高数值与基础血浆NT-proBNP值呈显著负性相关，r=-0.455，P<0.05，表示基础血浆NT-proBNP值越高，左西孟旦改善心衰患者LVEF的效果越差。实验结果提示左西孟旦可能对基础血浆NT-proBNP水平较低的心力衰竭患者疗效更好，而对于基础血浆NT-proBNP水平偏高的患者，如果将左西孟旦作为治疗的药物选择，可能需要联合应用其它的改善心功能药物或通过增大药物剂量或延长疗程的方式以提高疗效。血浆基础NT-proBNP水平可在某种程度上用于预测左西孟旦治疗高龄心力衰竭患者的近期疗效。

但由于一些客观原因，本实验尚存在很多不足，考虑到高龄患者多合并多种基础疾病，肝肾等多脏器功能减退，因此药物选择更为慎重，本实验样本量偏小，可能造成实验结果偏差较大；另外观察时间偏短，对左西孟旦对心衰患者的长期疗效缺少临床观察资料，因此对基础血浆NT-proBNP水平对左西孟旦长期疗效的预测价值未能进一步研究。以上不足均需进一步扩大样本量，延长随访时间以获取更准确翔实的循证医学证据。

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通信作者：胡立群，男，主任医师，硕士生导师，研究方向：顽固性心力衰竭、复杂心律失常，E-mail：shinejie@126.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.07.029

(收稿日期：2016-03-23，修回日期：2016-05-17)

Predictive values of baseline plasma NT-proBNP levels for short-term clinical efficacy of levosimendan in patients with heart failure

TANG Jie,YIN Changsen,HU Liqun

(DepartmentofGeriatricCardiology,ProvincialHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,AnhuiInstituteofCardiovascularDiseases,Hefei,Anhui230001,China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the predictive values of baseline plasma NT-proBNP levels for short-term clinical efficacy of levosimendan in patients with heart failure.MethodsA prospective observational study was conducted.A total of 28 aged heart failure patients with NYHA class III to IV were enrolled.Appropriate conventional therapies for heart failure were given combined with levosimendan.Baseline plasma concentrations of NT-proBNP were measured immediately after admission.The patients were assigned into four groups according to the quartile of NT-proBNP levels.And the echocardiography was performed to determine LVEF% before and after treatment.Difference in changes of NYHA class between the four groups and the relationship between baseline NT-proBNP and the numerical change of LVEF% were analyzed.ResultsA negative correlation trend was found between NT-proBNP values and the degree of improvement in LVEF% (r=-0.455，P=0.022).The degree of improvement in overall clinical status was statistically significant among the four groups (P<0.05).ConclusionsBaseline NT-proBNP is an effective predictor for evaluation of short-term clinical efficacy of levosimendan in patients with heart failure.

Key words:Heart Failure;Natriuretic Peptide,Brain;Levosimendan;Aged