肺动脉高压的肺功能改变及临床预后的评估

杨生岳　戴胜归　黄宁侠



·专家论坛·

肺动脉高压的肺功能改变及临床预后的评估

杨生岳戴胜归黄宁侠

810007 西宁，解放军第四医院兰州军区呼吸内科中心

杨生岳，解放军第四医院兰州军区呼吸内科中心主任医师，专业技术3级，文职1级，享受国务院特殊津贴。现任中国医师协会睡眠医学专家委员会委员、国家科学技术奖评审专家、青海省科学技术奖评委、全军高原与高寒专业委员会委员、青海省医学会呼吸分会名誉主任委员以及《中华肺部疾病杂志(电子版)》编委等学术职务。曾任全军呼吸专业委员会常委、全军医药卫生成果评审专家、兰州军区呼吸专业委员会主任委员、青海省医学会呼吸分会副主任委员、兰州军区医学科学委员会委员、兰州军区卫生系列高级职称评委、兰州军区科技进步奖、医疗成果奖和创新奖评委、青海省医学会常务理事、西北五省区武警部队卫生系列高级职称评委会主任委员以及《高原医学杂志》、《西北国防医学杂志》、《中国中西医结合杂志》等杂志编委等十余种学术职务。曾获全国边远地区优秀医务工作者、中国呼吸医师奖、世界科学名人、兰州军区科技新星、兰州军区优秀医学科技工作者3次、青海省名医、青海省优秀科技工作者等称号，荣立三等功4次。多次受到党和国家领导人的亲切接见。

从事呼吸内科临床及科研工作40余年，对高原地区慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性肺心病、重症支气管哮喘、肺部感染、呼吸衰竭、高原睡眠呼吸暂停综合征、重叠综合征、急性高原病和高原呼吸生理学作了大量研究，提出了中度高原地区呼吸衰竭血气诊断标准、酸碱失衡判断方法、高原重症哮喘救治方案、高原肺心病合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征预后危险因素、高原COPD和慢性肺心病的发病机制、高原COPD及肺心病临床诊断、病情判断标准和干预治疗等措施。

主持和完成国家科技支撑计划项目2项，全军、兰州军区和青海省科技重点攻关项目、应用基础研究等项目12项。获科学技术奖31项，其中中国科学院科技进步特等奖1项，军队科技进步二等奖2项，青海省科技进步二等奖4项。发表医学科学论文160余篇，其中SCI论文8篇。出版医学专著10部。

【关键词】肺动脉高压；肺功能；评估，预后，临床

肺动脉高压(pulmonary artery hypertension, PAH)指静息时肺动脉平均压>25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或运动时>30 mmHg，是一类以肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR )和肺动脉压(pulmonary artery pressure, PAP)进行性升高为主要特征的肺血管疾病[1]。PAH分为原发性和继发性两类。原发性PAH是原因不明的PAH，属致命性PAH，是一种少见疾病。继发性PAH可发生于重症慢性肺部疾病、慢性肺血栓栓塞、心瓣膜病、冠心病、先天性心脏病、风湿性心脏病、艾滋病等。随着病情进展，最终导致右心衰竭或猝死，预后极差。PAH的病理学基础是肺小动脉进行性闭塞，也可因扩张的肺血管机械性压迫或血管平滑肌张力增加或增殖而损害外周气道，导致肺功能障碍。现就PAH的肺功能改变及临床预后评估的研究进展作一简述。

一、PAH的肺功能改变

1. 肺功能特点: 以往研究认为，PAH患者的肺功能可以是正常的，也可以表现为限制性、阻塞性甚至是混合型通气功能障碍。但近年来研究发现，PAH常有阻塞性肺通气功能障碍。Meyer等[2]报道，特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH)患者的肺总量(total lung capacity, TLC)基本正常，但残气量(residual volume, RV)增加，肺活量(vital capacity, VC)减少，RV/TLC比值增加，证实了IPAH患者存在外周气道阻塞，且认为阻塞性肺通气功能障碍与IPAH的严重程度呈正相关。唐志君等[3]研究发现，IPAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)患者有阻塞性通气功能和肺弥散功能障碍，且PAH功能分级越高，小气道阻塞越严重，IPAH患者的弥散功能较CTEPH更差，血流动力学受损更严重。PAH患者发生小气道阻塞的机制可能因肺血管重塑，肺血管与外周气道解剖关系毗邻而损害小气道，同时内皮素升高导致支气管平滑肌细胞和成纤维细胞增殖，从而共同促进小气道阻塞的发生。几乎所有的研究都发现，PAH患者肺弥散功能降低。IPAH和CTEPH患者肺弥散量降低，并与PVR相关[4]。其主要机制可能是：①肌型和弹性肺动脉中膜增厚，弹性肺动脉扩张，内膜粥样硬化，肺泡血流灌注不足，血管床面积减少；②肺动脉内皮细胞增殖，弥散膜增厚；③小气道气流受限，导致肺通气功能障碍。

2. 心肺运动试验: 心肺运动试验(cardiopulmonary exercise test, CPET)是客观评价心肺储备功能及运动耐力的无创检测方法。通过呼吸气体实时监测分析、电子计算机与活动平板或功率踏车技术，可实时检测不同量级运动负荷下机体氧耗量(oxygen consumption, VO2)和二氧化碳排出量(carbon dioxide output volume, VCO2)的动态变化，全面评估心肺储备功能和运动耐力。IPAH患者的运动耐力和通气有效性均降低，且CPET的相关指标可评估IPAH的严重程度。不同类型的PAH患者血流动力学改变基本一致，但在功率递增运动过程中心肺反应明显不同，不同类型和不同严重程度的PAH患者，其通气有效性也存在明显差异[5-8]。IPAH患者的摄氧效率斜率(oxygen uptake efficiency slope, OUES)和摄氧效率平台(oxygen uptake efficiency platform, OUEP)均明显降低，OUEP在评估IPAH患者气体交换异常方面较OUES更具有意义[9]。PAH患者在次量级运动时，OUES%和无氧阈(anaerobic threshold, AT)% 是评估运动耐力的独立预测因子，同时OUES%也反映了PAH患者的心功能状态[10]。PAH患者不仅摄氧效率(oxygen uptake efficiency, OUE)显著降低，而且随PAH的严重程度加重而降低，OUES、OUEP及AT摄氧效率与峰值摄氧量(peak oxygen uptake, peak VO2)呈显著正相关，提示OUE可能是评估PAH患者运动耐力的重要临床参考指标[11]。刘辉等[12]报道，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)合并PAH患者的运动耐力和通气有效性降低，且降低程度与PAP呈正相关。PAH患者运动耐力下降可因PAP升高引起肺血流量减少，通气/血流比例失衡使气体交换障碍，导致呼吸困难。PAP升高引起心输出量减少，组织氧供不足，导致肌肉作功能力下降，从而使患者乏力，过早终止运动。

在不明原因的呼吸困难患者中，当AT的分钟通气量(minute ventilation, VE)/VCO2≥60，且潮气末二氧化碳分压( sect1ial pressure of end tidal carbon dioxide, PETCO2)≤20 mmHg时，强烈提示存在PAH。PAH患者在运动中PETCO2突然急剧下降，PETO2升高，VE/VCO2和呼吸交换率(respiratory exchange rate, RER)急剧升高，血氧饱和度进行性下降，则可能存在右向左分流(卵圆孔未闭)[13]。CPET是发现PAH患者右向左分流的有效方法，PAH有分流较无分流患者的运动耐力和通气有效性更差，血流动力学指标损害更严重[14]。CTEPH患者的CPET指标中，P(c-ET)CO2预测CTEPH的敏感性和特异性分别为85.7%和88.2%，经交叉验证，P(c-ET)CO2预测CTEPH的敏感性和特异性分别为83.3%和92.2%[15]。

二、临床预后的评估

对PAH患者进行预后评估具有重要意义。一是可及时发现病情恶化并尽早处理，对改善患者的预后很重要；二是对药物治疗的有效性选择及是否需要强化治疗也极为重要。因此，必须掌握PAH的临床预后评估方法及体系。

1. 临床症状评估: PAH患者的临床症状能够反映其预后的好或不好。通过有无呼吸困难加重、是否有水肿及突发性晕厥等症状可进行预后分析和判断。如PAH患者出现右心衰竭症状和体征，说明已属于晚期，预后不良。PAH患者发生晕厥(脑部供血不足)或晕厥次数逐渐增多，则提示预后不良，急需采取积极而有效的治疗措施。晕厥是PAH患者死亡的独立危险因素。

2. 功能状态评估: 2009年WHO对PAH的功能分级主要依据日常活动能力、呼吸状况、疲乏等分为4级，见表1。此种功能分级通过问诊即可判断，且简单易行，同时也是PAH诊断的必需方法。动脉性PAH患者Ⅰ/Ⅱ级的患者较Ⅲ/Ⅳ级患者有显著的长期生存率，WHO-FC Ⅲ/Ⅳ级患者5年累积病死率(32.2%)明显高于Ⅰ/Ⅱ级患者(14.1%)[16-18]。

表1　WHO根据纽约心脏协会心功能分级修订的PAH功能分级

3. 6 min步行试验评估: 6 min步行试验(6 minute walk test, 6MWT)是一项简单易行、安全方便的试验，能够反映心肺疾病患者日常活动状况的运动耐力，主要用于评价中、重度心肺疾病患者对治疗干预的疗效，测量患者的功能状态，可作为患者生存率的预测指标之一。IPAH患者6 min步行距离(6 minute walk distance, MWD)平均297 m，而年龄匹配的健康者则为655 m，提示IPAH患者功能性步行能力严重下降。6MWD下降的患者同时有肌力和生活质量下降[19]。6MWT中血氧饱和度(blood oxygen saturation, SaO2)下降是预测预后的较好指标，SaO2每下降1%，死亡风险增加26%[20]。2004年ACCP在PAH治疗指南推荐中使用6MWT作为PAH患者连续监测运动耐力的指标，以提供判断疾病严重程度、治疗反应和病情进展情况[21]。6MWT结束1 min后心率恢复次数<16能很好地预测患者病情加重和临床恶化，可作为判断患者预后的有效指标[22]。但临床不能单独用6MWT来判断患者的心功能，有些因素会影响其准确性，诸如患者测试时的心情、并发症、年龄、身高、体重、肌肉功能、是否运动锻炼等均会影响步行距离。

4. CPET评估: 当IPAH患者的peak VO2≤10.4 ml·kg-1·min-1时，1年和2年的病死率分别为50%和85%，而当peak VO2≥10.4 ml·kg-1·min-1时，分别为10%和30%。若患者的peak VO2≦10.4 ml·kg-1·min-1同时峰值运动时收缩压(peak SBP)≦120 mmHg，则高度预示预后不良，1年生存率仅为23%。若无以上风险因子或仅有1项，则1年生存率分别为97%和79%。因此，peak VO2和peak SBP是评估IPAH预后最强的独立风险因子[23]。PAH患者在持续的运动诱导中，若存在右向左分流和低通气效率则高度提示预后不佳[24]。

5. 超声心动图评估：采用超声心动图(ultrasound cardiogram, UCG)测定三尖瓣环收缩期位移(tricuspid annulus period systolic excursion, TAPSE)是反映右心室收缩功能及收缩力的间接指标，它与患者预后有良好的相关性[25]。心肌作功指数(Tei指数)也是预测患者临床状态及生存的很好指标。Tei指数每增加0.1单位，死亡的风险性增加1.3倍。但这两个变量均受右心室前负荷和三尖瓣反流的影响，所以在临床使用中受到一定限制。心包积液也是判断PAH患者预后的指标之一。PAH患者的病死率随着心包积液量的增加而升高[26]。其心包积液的发生与右心衰竭有关。

6. 心脏核磁共振成像评估: 心脏核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)为无创性、三维立体摄影技术，能很好地显示心腔形态、右心室容量、心肌质量、瓣膜血流，也能判定右心室舒张功能，是评估右心室功能最精确的方法。PAH患者右心室扩张(右心室舒张末期容量>84 ml/m2)、右心房明显扩大及右心室每搏量降低(<25 ml/m2)与患者的预后不良有关。左心室舒张末期容量也与PAH患者的预后相关，若<40 ml/m2则预示预后不良[27-28]。但因心脏MRI技术要求较高，费用昂贵，所以目前尚不能作为PAH的常规检查方法。

7. 右心导管评估: 右心导管检查能准确测定PAP和心输出量，并判断PAH患者的预后。但PAP的测定还不能完全反映患者的预后，因为PAH患者的晚期，可出现右心衰竭，PAP反而会降低。有研究报道，右心房压>15 mmHg每分钟且心脏指数，而<2.0/min·m2时提示患者预后不良。平均肺动脉压、平均右心房压和心脏指数可较准确地反映动脉性PAH患者的预后[29]。

8. 心脏生物标志物评估: 脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)是由心室合成、分泌的一种血管肽类激素，它可以促进排钠、排尿，具有较强的舒张血管作用，同时也可对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的缩血管作用。右心衰竭是PAH患者的主要死因，所以BNP/N-末端脑钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP)可作为评估PAH患者右心功能的状况及预后指标。关于BNP和NT-proBNP预后不良的定界值，Ghio等[25]在对55例PAH患者3年随访研究中，将NT-proBNP阈值定为≥1 400 pg/ml，而另一项研究则将NT-proBNP阈值定为≥1 256 pg/ml。预后不良的BNP阈值定为>150～180 pg/ml。BNP/NT-proBNP除可用于预后评估外，还可用于监测治疗效果。若BNP/NT-proBNP持续低水平或降低，预示PAH患者病情控制良好。心肌肌钙蛋白T也是预测PAH患者预后不良的独立因素，但在合并心脏和肾脏疾病时其预测价值会受到影响[29]。

综上所述，PAH患者的肺功能改变特点表现为限制性、阻塞性或混合型肺通气功能障碍及弥散功能降低；CPET改变特点主要是运动耐力和通气有效性降低。PAH的预后评估应依据临床症状、功能分级、各种有创和无创检测、心脏生物标记物等综合评估，不能单凭某项检测指标做出预后评价。因此，2009年欧洲心脏协会和呼吸协会联合发布的PAH诊治指南中，以表格形式列出了PAH的预后指标[30]，见表2。根据这些指标对PAH患者进行综合、全面分析判断，可作出客观的预后评估，从而作出最佳的治疗选择。

表2　ESC/ERS肺动脉高压患者预后判断指标

参考文献

1董佳慧, 孙耕耘. 结缔组织病相关肺动脉高压的研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2014， 7(1)： 104-107.

2Meyer FJ, Ewert R, Hoeper MM, et al. Peripheral airway obstruction in primary pulmonary hypertension[J]. Thorax, 2002, 57(6): 473-476.

3唐志君, 郭健, 杨文兰, 等. 肺动脉高压患者肺功能变化特点研究[J]. 国际呼吸杂志, 2014, 34(21): 1642-1648.

4Steenhuis LH, Groen HJ, Koёter GH, et al. Diffusion capacity and haemodynamics in primary and chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. Eur Respir J, 2000, 16(2): 276-281.

5Albouaini K, Egred M, Alahmar A, et al. Cardiopulmonary exercise testing and its application[J]. Heart, 2007, 93(10): 1285-1292.

6Sun XG, Hansen JE, Oudiz RJ, et al. Exercise pathophysiology in patients with primary pulmonary hypertension[J]. Circulation, 2001, 104(4): 429-435.

7Valois FM, Nery LE, Ramos RP, et al. Contrasting cardiopulmonary responses to incremental exercise in patients with schistosomiasis-associated and idiopathic pulmonary arterial hypertension with similar resting hemodynamic impairment[J]. PloS One, 2014, 9(2): e87699.

8Zhai Z, Murphy K, Tighe H, et al. Differences in ventilatory inefficiency between pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. Chest, 2011, 140(5): 1284-1291.

9Tan X, Yang W, Guo J, et al. Usefulness of decrease in oxygen uptake efficiency to identify gas exchange abnormality in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension[J]. PLoS One, 2014, 9(6)：e98889.

10史小芳, 刘锦铭, 郭健, 等. 肺动脉高压患者次极量运动参数与峰值摄氧量的相关性[J]. 中华医学杂志, 2014, 94(32): 2490-2494.

11刘辉, 刘锦铭, 郭健, 等. 摄氧效率与肺动脉高压患者运动耐力的相关性[J]. 中华医学杂志, 2015, 95(6): 420-424.

12刘辉, 刘锦铭, 郭健, 等. 慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压患者运动耐力及通气有效性的研究 [J]. 国际呼吸杂志, 2015, 35(9): 670-675.

13Sun XG, Hansen JE, Oudiz RJ, et al. Gas exchange detection of exercise-induced right-to-left shunt in patients with primary pulmonary hypertension[J]. Circulation, 2002, 105(1): 54-60.

14Guo J, Shi X, Yang W, et al. Exercise physiology and pulmonary hemodynamic abnormality in PH patients with exercise induced venous-to-systemic shunt[J]. PloS One, 2015, 10(4): e0121690.

15Held M, Grün M, Holl R, et al. Cardiopulmonary exercise testing to detect chronic thromboembolic pulmonary hypertension in patients with normal echocardiography[J]. Respiration, 2013, 87(5): 379-387.

16Brunelli A, Charloux A, Bolliger CT, et al. ERS/ESTS clinical guidelines on fitness for radical therapy in lung cancer patients (surgery and chemo-radiotherapy)[J]. Eur Respir J, 2009, 34(1): 17-41.

17Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era[J]. Circulation, 2010, 122 (2): 156-163.

18Dimopoulos K, Inuzuka R, Goletto S, et al. Improved survival amon patients with Eisenmenger syndrome receiving advanced therapy for pulmonary arterial hypertension[J]. Circulation, 2010, 121(1): 20-25.

19Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, et al. Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 161(2 pt 1): 487-492.

20Paciocco G, Martinez FJ, Bossone E, et al. Oxygen desaturation on the six-minute walk test and mortality in untreated primary pulmonary hypertension[J]. Eur Respir J, 2001, 17(4): 647-652.

21McGoon M, Gutterman D, Steen V, et al. Screening,early detection,and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest, 2004, 126(1 suppl): 14S-34S.

22Minai OA, Gudavalli R, Mummadi S, et al. Heart rate recovery predicts clinical worsening in patients with pulmonary arterial hypertension[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 185(4): 400-408.

23Wensel R, Opitz CF, Anker SD, et al. Assessment of survivaI in patients with primary pulmonary hypertension：importance of cardiopulmonary exercise testing[J]. Circulation, 2002, 106(3): 319-324.

24Oudiz RJ, Midde R, Hovenesyan A, et al. Usefulness of right-to-left shunting and poor exercise gas exchange for predicting prognosis in patients with pulmonary arterial hypertension[J]．Retour Au Numéro, 2010, 105(8): 1186-1191.

25Ghio S, Klersy C, Magrini G, et al. Prognostic relevance of the echocardiographic assessment of right ventricular function in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension[J]. Int J Cardiol, 2010, 140(3): 272-278.

26Fenstad ER, Le RJ, Sinak LJ, et al. Pericardial effusions in pulmonary arterial hypertension: characteristics. Prognosis, and role of drainage[J]. Chest, 2013, 144(5): 1530-1538.

27Wang N, Hu X, Liu C, et al. A systematic review of the diagnostic accuracy of cardiovascular magnetic resonance for pulmonary hypertension[J]. Can J Cardiol, 2014, 30(4): 455-463.

28Kovacs G, Reiter G, Reiter U, et al. The emerging role of magnetic resonance imaging in the diagnosis and management of pulmonary hypertension[J]. Respiration, 2008, 76(4): 458-470.

29Torbicki A, Kurzyna M, Kuca P, et al. Detectable serum cardiac troponin T as a marker of poor prognosis among patients with chronic precapillary pulmonary hypertension[J]. Circulation, 2003, 108(7): 844-848.

30Task Force for Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of European Society of Cardiology, European Respiratory Society, International Society of Heart and Lung Transplantation, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension[J]. Eur Respir J, 2009, 34(6)：1219-1263.

(本文编辑：张大春)

杨生岳，戴胜归，黄宁侠. 肺动脉高压的肺功能改变及临床预后的评估[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(3)： 239-243.

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.001

基金项目：国家科技支撑计划资助项目(2009BA185B003)

通讯作者：杨生岳，Email: ysyday@163.com

中图法分类号：R563

文献标识码：A

(收稿日期：2016-03-23)

Changes of the lung function of pulmonary artery hypertension and clinical prognosis evaluation

青海省应用基础研究计划资助项目(2011-Z-710)