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免疫抑制治疗儿童再生障碍性贫血疗效观察

2016-08-09赵小强岳晶晶阮林海

中国继续医学教育 2016年17期
关键词:免疫抑制

赵小强 岳晶晶 阮林海



免疫抑制治疗儿童再生障碍性贫血疗效观察

赵小强岳晶晶阮林海

【摘要】目的 探讨抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合环胞素A的疗效及安全性。方法 选取AA患儿70例,随机分为单纯CsA组和ATG+ CsA组,各35例。单纯CsA组仅采用CsA治疗,ATG+CsA组在单纯CsA基础上用ATG治疗。比较两组患者的临床疗效、不良反应及生存情况。结果 ATG+CsA组基本痊愈率、总有效率明显高于单纯CsA组,差异有统计学意义(P<0.05)。ATG+CsA组所有患者有不良反应发生,血清病反应15例,治疗期间感染率为60%,均对症处理后好转。ATG+CsA组与单纯CsA组的1年、3年、5年生存率无统计学差异(P>0.05)。结论 ATG联合CsA治疗具有起效快、反应率高等优势,且不良反应可耐受,对于那些无完全符合骨髓供应,出血和感染风险高的患儿是一种有效的治疗方法。

【关键词】再生障碍性贫血;造血干细胞移植;免疫抑制;环胞素A;抗胸腺细胞球蛋白;

再生障碍性贫血(AA)是一组骨髓造血功能衰竭所致的全血细胞减少综合征,为儿童中发病率较高的一种难治性血液病。儿童AA常为重型AA,病情严重,发作迅速,死亡率极高[1]。AA的治疗主要采用造血干细胞移植和免疫抑制两种方案[2]。本文收集2001年8月~2010年7月我院血液内科就诊的AA患儿70例,其中35例采用单纯的环胞素A(CsA)治疗,另35例采用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合CsA治疗,比较两组的临床疗效及预后情况。

1 资料和方法

1.1临床资料

选取2001年8月~2010年7月我院血液内科就诊的AA患儿70例,所有患儿均经外周血象、骨髓涂片、骨髓活检确诊;随访时间均在3个月以上。男40例,女30例;中位年龄0.7~15.2岁,平均(6.3±0.8)岁;相关分型标准分为重型AA(SAA)32例,慢性AA(CAA)38例。采用抽签法将患者分为单纯CsA组和ATG+CsA组,各组35例。单纯CsA组男19例,女16例;中位年龄0.7~15.2岁,平均(6.3±0.8)岁;相关分型标准分为重型AA(SAA)19例,慢性AA(CAA)16例。ATG+CsA组男20例,女15例;中位年龄0.8~15.5岁,平均(6.4±0.9)岁;相关分型标准分为重型AA(SAA)17例,慢性AA(CAA)18例。两组性别、年龄、分型方面比较无统计学意义,具有可比性。

1.2治疗方法

单纯CsA组患者给予CsA治疗,首次剂量为3~5 mg/(kg·d),分2次口服,随后根据血清中CsA含量调整剂量,使血药浓度达最佳,定期复查肝功能和肾功能,起效后逐渐降低剂量至0.5~2 mg/(kg·d),疗程3个月以上。ATG+CsA组单纯CsA组基础上加用ATG治疗,兔ATG 2.5~5 mg/(kg·d),缓慢静滴,连续使用5 d,必要时给予一定量的皮质激素和H1受体阻滞剂;另外ATG结束后2周开始大剂量免疫球蛋白。同时应用去氢甲基睾丸素辅助治疗,40~80 mg/d,分2次口服,血液学指标明显改善后逐渐降低剂量,一般减至半量,维持3~5个月后停药。积极防治感染和出血,必要时酌情成份输血或短程应用集落刺激因子度过危险期。

1.3疗效标准

根据中华医学会制定AA疗效标准进行评定[3]。(1)基本治愈:贫血、出血症状消失,血象明显改善,血红蛋白水平男性患儿超120 g/L、女性患儿超100 g/L,白细胞计数(WBC)超4.0×109/L;血小板计数(PLT)超80×109/L,随访1年后无复发;(2)缓解:贫血、出血症状基本消失,血红蛋白水平达治愈指标,WBC在(3.5~4.0)×109/L,血小板略有恢复,随访3个月病情稳定者;(3)显著进步:贫血、出血症状显著缓解,无需输血,血红蛋白水平治疗后1个月内较治疗前上升超30 g/L,维持3个月未降低;(4)无效:治疗后,症状和血象均无显著改善者。治疗有效包括基本治愈、缓解及显著进步。同时计算患儿的1年、3年、5年生存率。

1.4不良反应

ATG治疗后出现的即时及迟发血清病反应及喉头水肿、过敏性休克和肝、肾等脏器功能损害等。远期可有骨髓增生异常综合征、阵发性夜间血红蛋白尿等克隆造血紊乱性疾病。

1.5统计学方法

选用SPSS 20.0统计学软件包进行数据处理,非正态分别数据用秩和检验,计数资料用率描述,采用χ2检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组疗效比较

ATG+CsA组基本痊愈率、总有效率明显高于单纯CsA组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

2.2不良反应发生情况

ATG+CsA组患儿使用ATG治疗前期间不良反应发生率为100%,其中23例发生过敏反应,发生时间大多数为使用ATG治疗第1天,以发热、寒战、皮肤瘙痒、皮疹、胸闷、憋气、肌肉酸痛等为主要临床表现,减缓或暂停ATG治疗后,且用快甲强静滴后均可消失;另15例出现血清病反应,均在使用ATG后5~12 d时出现,以发热、关节痛、腹痛、头痛、皮疹、颜面浮肿等为主,给予甲基泼尼松龙静滴后缓解。ATG+CsA组35例患儿中治疗期间发生感染21例,主要为呼吸道感染,感染率为60%,对症治疗后好转。无其他严重不良反应,无被迫停药病例。

2.3两组生存率比较情况

表1 两组疗效比较 [n(%)]

表2 两组生存率比较情况 [n(%)]

ATG+CsA组和单纯CsA组患者的1年生存期、3年生存期、5年生存期比例无统计学意义(P>0.05),见表2。

3 讨论

对AA的治疗,造血干细胞移植是目前使用最有前景、有可能根治的一个治疗方法[4]。可能获得长期治愈、有效减少复发、避免克隆造血紊乱是其最大的优点。但因我国家庭结构的特殊性及骨髓库中较难找到合适的骨髓供应,致使造血肝细胞移植术的应用受到了限制。因而,对于我国儿童SAA主要是采用强化免疫抑制治疗。该疗法的主要是通过抑制T细胞,减少T细胞对造血负调控因子的释放,消除造血细胞所受到的抑制以修复造血功能。有研究表明,强化免疫抑制治疗可降低AA患者的反应率,且起效者血液血指标改善更快、复发率更低[5]。苏雁,吴润晖等[6]对120例AA患儿进行前瞻性的临床研究,发现免疫抑制治疗科改善AA患儿的预后,治疗6个月内患者的反应率为71%,4年生存率>90%。

本研究结果显示,ATG+CsA组的总有效率为94.3%,单纯CsA组为77.1%,两组有效率差异具有统计学意义,说明联合用药可提高AA的有效率,且在我们的研究中发现,联合用药后AA患者起效时间早、效果好,这与国外的相关文献报道[7]一致,可见不同免疫抑制剂联合治疗可有效地改善患者的预后,提高整体效果。

本研究中ATG+CsA组23例患儿在输注ATG第1天即出现了过敏反应;12例患儿在用药后1周左右发生迟发血清病反应,给予肾上腺皮质激素对症治疗后大多数患者减轻,通常不会影响疗效。所以我们在应用ATG治疗过程中严密观察患者的生命体征改变情况,以防血清病反应的发生,特别需鉴别血清病反应与治疗后并发的感染。日本的一项研究报道,免疫抑制剂联用雄激素治疗的AA患儿在临床疗效方面与无雄激素的患儿无统计学差异,其原因可能是雄激素副作用较多有关,其可抑制儿童的生长发育,致使生活质量降低,且发现ATG联合CsA后反应率和生成率明显提高,故一般对儿童AA不建议使用雄激素[8]。

AA患者在使用ATG治疗后,白细胞常降至500×109以下,中性粒细胞常降至0,此时期患者感染发生风险明显增加。本研究ATG+CsA组35例患者中21例,主要为呼吸道感染,感染率为60%,对症治疗后好转。可见ATG治疗后短期内感染风险极高,尤其是SAA患儿。AA经ATG治疗后发生感染是患者死亡的重要原因之一,需高度警惕。本研究结果显示,ATG+CsA组患儿的1年、3年、5年生存率略高于CsA组,但无统计学差异,其原因可能是病例数较少所致。

总而言之,AA是危险儿童生命健康的一个危重疾病,ATG联合CsA治疗具有起效快、反应率高等优势,且不良反应可耐受,对于那些无完全符合骨髓供应,出血和感染风险高的患儿是一种有效的治疗方法。当然治疗过程中加强血清病反应的观察及预防感染对改善患儿预后是必要的。

参考文献

[1] 谢晓恬. 儿童再生障碍性贫血的临床诊断治疗[J]. 中华实用儿科临床杂志,2012,27(15):1141-1143.

[2]王林中,王莉,皮巧娟. 扶正补血颗粒联合免疫抑制疗法治疗儿童再生障碍性贫血患者的免疫因子变化及临床疗效研究[J]. 中华妇幼临床医学杂志(电子版),2015,11(2):32-36.

[3]赵芬英,徐晓军,宋华,等. 儿童再生障碍性贫血免疫抑制剂治疗疗效及相关因素分析[J]. 中国当代儿科杂志,2012,14(8):567-570.

[4]刘子勤,师晓东,刘嵘,等. 兔抗人胸腺细胞球蛋白联合环孢素A治疗儿童再生障碍性贫血10例分析[J]. 中国小儿血液与肿瘤杂志,2011,16(1):12-14.

[5]刘丽媛,王慧君,张莉,等. 一线应用兔抗胸腺细胞球蛋白联合环孢素治疗儿童重型再生障碍性贫血[J]. 中华血液学杂志,2009,30(11):749-753.

[6]苏淹,吴润晖,郑杰,等. 环孢素A治疗126例儿童非重型再生障碍性贫血疗效分析[J].临床儿科杂志,2015,33(5):413-416.

[7]苏雁,吴润晖,马洁,等. 兔抗胸腺细胞球蛋白联合环孢素免疫抑制治疗儿童重型再生障碍性贫血的疗效[J]. 中华实用儿科临床杂志,2015,30(3):189-193.

[8] 唐旭东,刘锋. 刘锋治疗急性再生障碍性贫血经验[J]. 山东中医药大学学报,2012,36(1):52-53.

【中图分类号】R725

【文献标识码】A

【文章编号】1674-9308(2016)17-0132-03

doi:10.3969/j.issn.1674-9308.2016.17.084

作者单位:河南科技大学临床医学院,河南科技大学第一附属医院血液内科,河南 洛阳 471003

Efficacy of Immunosuppressive Therapy in Children With Aplastic Anemia

ZHAO Xiaoqiang YUE Jingjing RUAN Linhai Department of Internal Medicine, Clinical Medicine College of He'nan University of Science and Technology, The First Affiliated Hospital of He'nan University of Science and Technology, Luoyang He'nan 471003, China

[Abstract]Objective To investigate the efficacy and safety of anti-thymus globulin (ATG) combined with cyclosporin A. Methods 70 cases of children with AA were randomly divided into two groups, 35 cases in each group: Simple CsA group and ATG+CsA group. Simple CsA group was treated only with CsA, and the ATG+CsA group, on the basis of CsA alone,was treated with ATG, to compare the clinical efficacy, adverse reaction and survival of two groups. Results The basic cure rate and total effective rate of ATG+CsA group were significantly higher than those in simple CsA group, the difference was statistically significant (P<0.05). All the patients in ATG+CsA group had adverse reactions, 15 cases of serum sickness, the infection rate was 60% during the treatment period, all the patients were improved after symptomatic treatment. There was no significant difference in the survival rates of ATG+CsA group and simple CsA group (1 year, 3 years, 5 years) (P>0.05). Conclusion ATG and CsA treatment has a fast onset of action and reaction rate and other advantages, and the adverse reactions can be tolerated, for that do not fully meet the supply of bone marrow, bleeding and infection in children with high risk is a kind of effective treatment method.

[Key words]Aplastic anemia, Hematopoietic stem cell transplantation,Immunosuppression, Cyclosporine A, Anti-thymus globulin;

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