免疫抑制和非免疫抑制患者肺隐球菌病临床特征分析

汪群智，郭 安，盛美玲

321000 浙江省金华市人民医院呼吸内科

·论著·

免疫抑制和非免疫抑制患者肺隐球菌病临床特征分析

汪群智，郭 安*，盛美玲

321000 浙江省金华市人民医院呼吸内科

目的 探讨免疫抑制和非免疫抑制患者肺隐球菌病(PC)的临床特征，以期提高临床医师对本病的诊治水平。方法 回顾性选取2008年1月—2015年12月于金华市人民医院住院的PC患者84例为研究对象。将患有AIDS、器官移植术后、长期使用糖皮质激素及免疫抑制药物的患者纳入免疫抑制组(43例)，无以上疾病和未接受上述治疗的患者纳入非免疫抑制组(41例)。收集并比较两组患者一般资料、临床表现、辅助检查结果。结果 免疫抑制组入院至确诊时间短于非免疫抑制组，住院时间长于非免疫抑制组，死亡率高于非免疫抑制组(P<0.05)。免疫抑制组头痛、恶心呕吐、合并隐球菌脑膜炎发生率高于非免疫抑制组(P<0.05)。免疫抑制组白细胞计数、血清清蛋白水平、血隐球菌荚膜多糖抗原阳性率、CD3+T淋巴细胞水平、CD4+T淋巴细胞水平低于非免疫抑制组(P<0.05)；免疫抑制组单发结节/肿块型病灶发生率低于非免疫抑制组，多发结节/肿块型病灶发生率高于非免疫抑制组(P<0.05)；免疫抑制组空洞征发生率高于非免疫抑制组，单侧肺受累发生率低于非免疫抑制组(P<0.05)。结论 免疫抑制患者PC更易合并中枢神经系统隐球菌感染，多以头痛、恶心呕吐为首诊原因，病死率较高，隐球菌荚膜多糖抗原阳性率较低，以多发结节/肿块型病灶、双侧肺受累为主，空洞征发生率较高；而非免疫抑制患者PC以单发结节/肿块型病灶、单侧肺受累为主。

隐球菌病；肺；免疫减弱宿主；临床特征

肺隐球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)是由新型隐球菌及其变种所引起的急性、亚急性或慢性深部真菌感染，常见于免疫抑制患者。国外有报道显示，非免疫抑制人群PC发病率<1/10万[1]，但近年来发生于非免疫抑制人群的隐球菌感染报道不断增多[2]。而在我国，有报道显示，89.2%的PC患者无免疫功能低下，71.6%的PC患者无基础疾病[3]，与国外报道差异较大[1]。PC临床及影像学表现均缺乏特异性，易漏诊、误诊、延误治疗，且免疫抑制患者和非免疫抑制患者的PC临床特点有无差异，目前相关报道仍较少。基于此，本研究回顾性分析金华市人民医院收治并经组织病理学诊断明确的PC患者的临床资料，以期提高临床医师对本病的诊治水平。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2008年1月—2015年12月于金华市人民医院住院的PC患者84例为研究对象。纳入标准：符合中华医学会呼吸病学分会感染学组对PC确诊的定义[4]，CT引导下经皮肺穿刺活检术或外科开胸手术获取肺组织确诊。排除标准：经临床、影像学及实验室检查诊断为PC而无组织病理学确诊的患者。将患有AIDS、器官移植术后、长期使用糖皮质激素及免疫抑制药物的患者纳入免疫抑制组(43例)，无以上疾病和未接受上述治疗的患者纳入非免疫抑制组(41例)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 收集患者一般资料，包括性别、年龄、入院至确诊时间、治疗方案(抗真菌药物治疗、手术)、住院时间、生存情况等。

1.2.2 临床表现 包括无症状、发热、咳嗽、胸闷、胸痛、咯血、头痛、恶心呕吐、合并隐球菌脑膜炎等。

1.2.3 辅助检查 包括实验室检查和胸部CT检查。其中实验室检查结果包括白细胞计数、白细胞计数>10×109/L情况、血清清蛋白水平、红细胞沉降率、C反应蛋白水平、血隐球菌荚膜多糖抗原阳性情况、CD3+T淋巴细胞水平、CD4+T淋巴细胞水平；胸部CT检查结果：胸部CT特点包括病灶类型〔包括结节/肿块型病灶(单发结节/肿块型病灶、多发结节/肿块型病灶)、肺炎型病灶、混合型病灶〕(见图1～图4)、磨玻璃影、

本研究创新点及价值：

近年来肺隐球菌病(PC)的报道不断增多，但其临床表现及影像学表现均缺乏特异性，临床上易误诊及延误治疗，且免疫抑制患者和非免疫抑制患者的PC临床特点有无差异，目前相关报道仍较少。因此本研究通过系统分析不同免疫状态PC患者的临床表现、辅助检查结果发现：免疫抑制患者更易合并中枢神经系统隐球菌感染，血隐球菌荚膜多糖抗原阳性率较低，空洞征发生率较高，胸部CT表现以单发结节/肿块型病灶为主，双侧肺受累更多见；而非免疫抑制患者以多发结节/肿块型病灶为主，单侧肺受累多见。通过以上研究结果，可以让临床医师对不同免疫状态PC患者的临床特征有更深的认识，从而提高对PC的诊治水平。

晕轮征、支气管充气征、树芽征、空洞征(见图5)、毛刺征、胸腔积液、纵隔/肺门淋巴结肿大、病变部位(上中肺、下肺、上下肺)、受累肺侧(单侧肺、双侧肺)。

注：男，34岁，教师，无临床症状，体检发现左下肺结节

图1 患者1胸部CT检查结果显示单发结节/肿块型病灶

Figure 1 A solitary nodule/mass lesion of No.1 representative PC patient found by chest CT scanning

注：男，46岁，确诊AIDS半年，抗HIV病毒治疗半年，发热、头痛、恶心呕吐1个月就诊，无呼吸道症状，胸部CT见双肺多发结节，同时合并隐球菌脑膜炎

图2 患者2胸部CT检查结果显示多发结节/肿块型病灶

Figure 2 Multiple nodules/mass lesions of No.2 representative PC patient found by chest CT scanning

注：女，46岁，胸闷气促、咳嗽1月余就诊，胸部CT见左下肺实变影，内伴支气管充气征

图3 患者3胸部CT检查结果显示肺炎型病灶

Figure 3 Pneumonic lesion of No.3 representative PC patient found by chest CT scanning

注：男，17岁，学生，发热、咳嗽1周就诊，胸部CT示右上肺实变、片状渗出影(图A)与左下肺肿块(图B)混合型病灶

图4 患者4胸部CT检查结果显示混合型病灶

Figure4MixedlesionofNo.4representativePCpatientfoundbychestCTscanning

注：男，41岁，AIDS患者，发热1个月就诊，胸部CT示左下肺结节伴空洞形成

图5 患者5胸部CT检查结果显示空洞征

Figure 5 Cavities of No.5 representative PC patient found by chest CT scanning

2 结果

2.1 一般资料 两组性别、年龄、治疗方案比较，差异无统计学意义(P>0.05)；免疫抑制组入院至确诊时间短于非免疫抑制组，住院时间长于非免疫抑制组，死亡率高于非免疫抑制组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 临床表现 两组无症状、发热、咳嗽、胸闷、胸痛、咯血发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；免疫抑制组头痛、恶心呕吐、合并隐球菌脑膜炎发生率高于非免疫抑制组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 辅助检查 免疫抑制组白细胞计数、血清清蛋白水平、血隐球菌荚膜多糖抗原阳性率、CD3+T淋巴细胞水平、CD4+T淋巴细胞水平低于非免疫抑制组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组白细胞计数>10×109/L率、红细胞沉降率、C反应蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。两组病灶类型比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中免疫抑制组单发结节/肿块型病灶发生率低于非免疫抑制组，多发结节/肿块型病灶发生率高于非免疫抑制组，差异有统计学意义(P<0.05)；免疫抑制组空洞征发生率高于非免疫抑制组，单侧肺受累发生率低于非免疫抑制组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组磨玻璃影发生率、晕轮征发生率、支气管充气征发生率、树芽征发生率、毛刺征发生率、胸腔积液发生率、纵隔/肺门淋巴结肿大发生率、病变部位比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表4)。

表1 两组患者一般资料比较

注：a为t值

表2 两组患者临床表现比较〔n(%)〕

表3 两组患者实验室检查结果比较

注：a为χ2值；b为有4例患者未做血隐球菌荚膜多糖抗原检查，c为有13例患者未做血隐球菌荚膜多糖抗原检查

表4 两组患者胸部CT特点比较〔n(%)〕

注：与非免疫抑制组比较，aP<0.05

3 讨论

新型隐球菌广泛分布于自然界，是人类主要的致病菌，该菌主要侵犯中枢神经系统，可播散至肺、皮肤黏膜、关节和其他脏器，呈亚急性或慢性病程，各年龄组均可发病，男性多发，婴幼儿及老年人中报道较少[5]。本研究84例患者中，77.4%为男性患者，年龄主要集中在40～50岁，提示中年男性是PC高发人群。

PC起病多隐匿，临床表现无特异性，多数患者可无明显症状或仅出现轻至中度呼吸道症状伴轻微非特异性全身症状，非免疫抑制PC患者较少出现肺外症状，但免疫抑制患者易合并隐球菌脑膜炎[6]。本研究结果显示，两组无症状、发热、咳嗽、胸闷、胸痛、咯血发生率无差异；免疫抑制组头痛、恶心呕吐、合并隐球菌脑膜炎发生率高于非免疫抑制组，且免疫抑制组有高达58.1%患者合并隐球菌脑膜炎；与相关研究结果较为一致[6]。故而针对以头痛、恶心呕吐就诊的免疫抑制患者，需高度警惕合并隐球菌脑膜炎的可能。

本研究结果显示，免疫抑制组白细胞计数、血清清蛋白水平、血隐球菌荚膜多糖抗原阳性率、CD3+T淋巴细胞水平、CD4+T淋巴细胞水平低于非免疫抑制组，两组白细胞计数>10×109/L率、红细胞沉降率、C反应蛋白水平无差异，说明免疫抑制患者对隐球菌感染的免疫反应能力更差。国内彭平等[7]亦报道，AIDS患者隐球菌荚膜多糖抗原阳性率仅39%，而非AIDS患者隐球菌荚膜多糖抗原阳性率高达80%，故而免疫抑制患者隐球菌荚膜多糖抗原检查敏感性明显下降，临床上对隐球菌荚膜多糖抗原阴性的免疫抑制疑似患者仍需积极检查进一步排除PC可能。

PC影像学表现多样，无特异性，与患者的免疫状态相关[8]。常见表现有：(1)结节/肿块型病灶：孤立或多发，可有毛刺征或分叶征，占66.0%～90.3%，大小多在5～30 mm，边界不清，病灶内可出现空泡征，增强扫描可见不均匀强化，极易误诊为肺癌[8]；(2)肺炎型病灶：单发或多发斑片状阴影，常见于免疫功能低下者，易误诊为肺炎或肺结核[9]；(3)混合型病变：结节、肿块、斑片状阴影等共存，少数出现胸腔积液、纵隔/肺门淋巴结肿大[9]；(4)弥漫性粟粒状影：较为少见，易误诊为粟粒性肺结核[10]。目前关于不同免疫状态患者影像学表现特点的相关研究报道仍有较大出入，SIDER等[11]报道HIV感染患者PC以肺实变为主要胸部CT征象，而结节/肿块影少见，但样本例数较少；而XIE等[12]报道非免疫抑制和免疫抑制患者均以结节/肿块型病灶为主，免疫抑制患者结节内空洞征发生率更高，而非免疫抑制患者病灶内支气管充气征发生率更高。本研究结果显示，免疫抑制组单发结节/肿块型病灶发生率低于非免疫抑制组，多发结节/肿块型病灶、空洞征发生率高于非免疫抑制组，与XIE等[12]的结果一致。病灶的分布范围文献报道也存在较大差异，YAMAKAWA等[8]报道PC的病灶主要分布于下肺，但也有文献报道其分布无明显特异性[12]。本研究结果显示，两组病变部位无差异，而免疫抑制组单侧肺受累发生率低于非免疫抑制组，说明免疫抑制PC患者肺部病灶分布范围更广，病情更加严重。

PC治疗方案的选择必须就机体的免疫状态和有无播散进行评估，无免疫抑制的PC患者对治疗反应好[6]。美国感染病学会指南[13]指出：对于非免疫抑制的轻-中症原发性PC患者，给予口服氟康唑(400 mg/d)治疗6～12个月，对于合并隐球菌脑膜炎的HIV感染患者，首选两性霉素B 0.7～1.0 mg·kg-1·d-1联合5-氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1强化治疗2周(不耐受者可选用两性霉素B脂质体)，之后应用氟康唑巩固和维持治疗至少12个月，对免疫功能不能恢复者需要长期维持治疗；而手术治疗适用于明确诊断或影像学持续异常且抗真菌治疗无效的患者。本研究结果显示，两组患者治疗方案无差异，免疫抑制组入院至确诊时间短于非免疫抑制组，住院时间长于非免疫抑制组，且死亡率高于非免疫抑制组，说明免疫抑制患者对临床治疗反应差，预后差。

临床上PC发病率不高，本研究收集的样本例数有限，可能对研究结果有一定影响，今后仍需进一步采取大样本的研究对这一结果加以证实。

综上所述，免疫抑制患者PC更易合并中枢神经系统隐球菌感染，多以头痛、恶心呕吐为首诊原因，病死率较高，且血隐球菌荚膜多糖抗原阳性率较低，以多发结节/肿块型病灶、双侧肺受累为主，空洞征发生率较高；而非免疫抑制患者PC以单发结节/肿块型病灶、单侧肺受累为主。虽然PC的临床及影像学表现均缺乏特异性，但临床医生如对本病充分认知、高度重视，对疑似患者积极进行针对性的检查，则可明显降低误诊率，做到早期发现、早期治疗。

作者贡献：汪群智进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，数据收集、整理，统计学处理，结果的分析与解释，撰写论文；盛美玲进行论文、英文的修订；郭安负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

Clinical Features of Pulmonary Cryptococcosis in Immunocompromised and Immunocompetent Patients

WANGQun-zhi,GUOAn*,SHENGMei-ling

DepartmentofRespiratoryMedicine,JinhuaPeople′sHospital,Jinhua321000,China

*Correspondingauthor:GUOAn,Chiefphysician;E-mail:drwqz82@sina.com

Objective To investigate the clinical features of pulmonary cryptococcosis(PC) in immunocompromised and immunocompetent patients with a view to helping clinicians to improve the level of diagnosis and treatment of the disease.Methods A retrospective study was conducted on 84 selected inpatients with PC treated in Jinhua People′s Hospital from January 2008 to December 2015.Of them,those with AIDS,or organ transplant,or long-term treatment with corticoid and immunosuppressive drugs were assigned to the immunocompromised group(43 cases),and the other who had not the above mentioned diseases or treatment were assigned to the immunocompetent group(41 cases).The baseline characteristics,clinical manifestations and auxiliary examination results were collected and compared between the two groups.Results Compared with the immunocompetent group,the immunocompromised group had shorter time needed to make the diagnosis(time was calculated from the admission),longer length of stay and higher mortality rate(P<0.05).The incidences of headache,nausea and vomiting,and cryptococcal meningitis in the immunocompromised group were higher than those in the immunocompetent group(P<0.05).The white blood cell count,serum albumin level,the positive rate of cryptococcal capsular polysaccharide antigen,CD3+T lymphocytes and CD4+T lymphocytes levels in the immunocompromised group were lower than those in the immunocompetent group(P<0.05).The immunocompromised group had lower incidences of solitary nodule/mass lesion but higher incidences of multiple nodules/mass lesions than the immunocompetent group(P<0.05).The immunocompromised group had higher incidence of cavity and lower incidence of unilateral lung involvement compared with the immunocompetent group(P<0.05).Conclusion Immunocompromised patients with PC are prone to central nervous system involvement with headache,nausea and vomiting as the main reasons for most initial visits.Moreover,they are characterized by increased mortality rate,decreased positive rate of cryptococcal capsular polysaccharide antigen,and multiple nodules/mass lesions and increased probability of cavities and bilateral lung involvement as the main imaging performance.The immunocompetent patients with PC are often found to have a solitary nodule/mass lesion and unilateral lung involvement as the imaging performance.

Cryptococcosis;Lung;Immunocompromised host;Clinical features

R 519.4

A DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2017.15.011

2016-10-10；

2017-03-22)

10.1007/s10096-008-0529-z.

*通信作者：郭安，主任医师；E-mail：drwqz82@sina.com

汪群智,郭安,盛美玲.免疫抑制和非免疫抑制患者肺隐球菌病临床特征分析[J].中国全科医学，2017，20(15)：1839-1844.[www.chinagp.net]

WANG Q Z,GUO A,SHENG M L.Clinical features of pulmonary cryptococcosis in immunocompromised and immunocompetent patients[J].Chinese General Practice，2017，20(15)：1839-1844.