幽门螺杆菌感染与自身免疫性甲状腺病关系的meta分析

岳春艳，杨彩哲，杨殷，刘朝阳

（1.河北北方学院研究生院内科学，河北 张家口 075000；2.空军总医院内分泌科，北京 100142）

幽门螺杆菌感染与自身免疫性甲状腺病关系的meta分析

岳春艳1，杨彩哲2，杨殷2，刘朝阳2

（1.河北北方学院研究生院内科学，河北 张家口 075000；2.空军总医院内分泌科，北京 100142）

目的通过meta分析探讨幽门螺杆菌（H.pylori）感染与自身免疫性甲状腺病（ATDs）的相关性。方法检索国内外各大型数据库自建库至2015年10月发表的有关H.pylori感染与ATDs关系的文献。由2名研究人员独立提取资料并评价纳入文献质量，采用Revman 5.3软件分析，计算合并OR值及其95%CI。结果共12篇文献纳入研究，总样本量1 615例，病例组918例，对照组697例。与对照组比较，H.pylori感染增加ATDs发生风险［OR=1.86，95%CI为（1.18，2.94）］；H.pylori细胞毒素相关蛋白（H.Pylori⁃CagA）阳性菌株感染增加ATDs发生风险［OR=2.66，95%CI为（1.61，4.41）；H.pylori感染与格雷夫斯（Graves）病［OR=3.37，95%CI为（1.90，5.97）］和桥本甲状腺炎［OR=1.83，95%CI为（1.22，2.76）的发生均有关。发表偏倚和敏感性分析证实上述meta分析结果是稳定和可靠的。结论H.Pylori感染与ATDs的发生有关。

幽门螺杆菌；自身免疫性甲状腺病；meta分析

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KeywordsHelicobacter pylori；autoimmune thyroid diseases；meta analysis

自身免疫性甲状腺病（autoimmune thyroid dis⁃eases，ATDs）是一组以甲状腺为靶器官的自身免疫性疾病，主要包括格雷夫斯（Graves）病、桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎等，其特征是存在高滴度的甲状腺过氧化物酶抗体和（或）甲状腺球蛋白抗体。ATDs发病率在1%～2%，是最常见的自身免疫性疾病之一［1］，也是导致甲状腺功能减退最常见的原因［2］。ATDs的病因和发病机制目前尚不十分清楚，遗传易感与环境因素（细菌或病毒感染）均与本病发生相关［3］。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.py⁃lori）是世界范围内最常见的慢性感染细菌之一，在发展中国家的感染率高达80%［4］。H.pylori不仅是胃肠疾病的重要致病因子，还与糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、缺铁性贫血、动脉粥样硬化性疾病、心血管疾病、特发性血小板减少性紫癜和自身免疫性疾病密切相关［5⁃11］。H.pylori感染与ATDs的关系是当前研究热点，有研究［12⁃18］发现ATDs患者H.pylori感染率升高，也有研究［19⁃23］认为H.pylori感染与ATDs无关。因此本研究采用meta分析对国内外大型数据库自建库至2015年10月公开发表的关于H. pylori感染与ATDs关系的文献进行综合定量分析。

1　　材料与方法

1.1检索策略

由2名研究员在Cochrane Library、Embase、Pubmed、CNKI、CBM、VIP、WanFang数据库中独立检索2015年10月之前发表的关于H.pylori感染与ATDs关系的文献。英文检索式为“Helicobacter py⁃loriORH.pyloriOR Hp”AND“autoimmune thyroid diseases OR Graves disease OR autoimmune thyroid⁃itis OR Hashimoto′s thyroiditis”；中文检索式为“幽门螺杆菌OR Hp”AND“自身免疫性甲状腺病OR Graves OR自身免疫性甲状腺炎OR桥本甲状腺炎”。检索策略遵循Cochrane系统评价手册，采用主题词与自由词结合的方式，并手工追查已获文献的参考文献。

1.2纳入和排除标准

1.2.1纳入标准：H.pylori感染与ATDs相关的病例对照研究、横断面研究或队列研究；病例组为明确诊断自身免疫性甲状腺病患者，排除消化道疾病或其他自身免疫性疾病，对照组为无自身免疫性甲状腺病且无系统疾病的健康人；研究对象的性别、年龄、人种、国籍等不限；发表语种不限。

1.2.2排除标准：文献类型为动物试验、综述、评论、病例报道、邮件、会议纪要等；研究方法不符；未控制混杂因素；重复使用同一数据、信息较少及质量太差等无法利用的研究。

1.3数据提取与质量评价

1.3.1数据提取：由2位研究人员独立筛选文献、提取数据，并进行交叉核对，如对结果意见不一致，则共同讨论或由第3位高年资研究者判断解决，对不采纳的研究说明排除理由。本研究采用预先制定的数据提取表格从最终纳入meta分析的文献中提取资料，摘录内容包括第一作者、发表年份、研究类型、研究地区、H.pylori感染诊断标准、病例组和对照组的样本量及H.pylori感染人数。

1.3.2质量评价：选用Cochrane协作网推荐的病例对照研究质量评价标准“纽卡斯尔-渥太华量表（the New castle⁃Ottawa scale，NOS）”评价研究文献质量［24］。该量表共8个条目，具体包括研究人群的选择、可比性、暴露评价或结果评价，满分为9分。质量评价由2名研究人员同时独立进行，产生分歧时经讨论后由第三方进行裁决。

1.4统计学分析

用Revman 5.3软件分析，计算合并OR值及其95%CI。采用I2对各研究间的异质性进行定量检验，I2≤50%，为异质性无统计学意义，采用固定效应模型分析；反之，I2＞50%为异质性有统计学意义，采用随机效应模型分析，并应用meta回归探索异质性来源。对meta分析结果的稳定性进行敏感性分析。采用漏斗图评估发表偏倚，并通过Begg′s和Egger′s检验定量评估发表偏倚。

2　　结果

2.1文献检索结果

初检出相关文献116篇，其中英文110篇，中文6篇，通过阅读文章题目和摘要纳入19篇文献。进一步查找和阅读全文，排除研究方法不符2篇、质量太差无法利用4篇及信息太少无法利用1篇，最终纳入12篇进行meta分析。12项研究均为病例对照研究，均以英文发表，包括意大利5篇、伊朗2篇、中国1篇、德国1篇、捷克2篇、西班牙1篇。12项研究累计ATDs患者918例，对照组697例，见表1。7项研究表明H.pylori感染与ATDs相关，5项研究表明二者无关。

2.2Meta分析结果

用Revman 5.3软件进行异质性检验，I2=73%，P＜0.01（图1），表明12项研究异质性有统计学意义，用随机效应模型分析，合并OR=1.86，95%CI为（1.18，2.94），提示ATDs患者H.pylori感染率与对照组差异有统计学意义（P＜0.05），见图2。其中8项研究报告了H.pylori细胞毒素相关蛋白（H.Pylori⁃CagA）阳性率，合并OR=2.66，95%CI为（1.61，4.41），提示ATDs患者H.pylori⁃CagA阳性率与对照组差异有统计学意义（P＜0.05），见图3。其中5项研究报告了Graves病组与对照组H.pylori感染情况，合并OR=3.37，95%CI为（1.90，5.97）；5项研究报告了桥本甲状腺炎组与对照组H.pylori感染情况，合并OR=1.83，95%CI为（1.22，2.76），提示Graves病和桥本甲状腺炎患者H.pylori感染率与对照组差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3回归分析

用meta回归分析检测各项研究中的ATDs纳入标准（8项研究为ATDs，2项为Graves病，2项为桥本甲状腺炎）、研究人群来源地区（包括亚洲和欧洲）和H.pylori检测方法。结果显示三者与ATDs发生无关（均P＞0.1），故无需对其进行亚组分析。

表1　　纳入文献基本特征及质量评分Tab.1　Characteristics and quality score of literatures

图1　H.pylori感染与ATDs的相关性分析（固定效应模型）Fig.1　Association between Helicobacter pylori infection and autoimmune thyroid diseases（fixed effect mode）

图2　H.pylori感染与ATDs的相关性分析（随机效应模型）Fig.2　Association between Helicobacter pylori infection and autoimmune thyroid diseases（random effect model）

2.4敏感性分析

2.4.1选用不同模型时效应合并值点估计和区间估计的差异：通过固定效应模型（图1）和随机效应模型（图2）分析可见，虽然采用随机效应模型增大了结果的置信区间，但研究结论并未发生变化。

2.4.2逐个剔除各项研究重新合并分析：采用逐个剔除各项研究的方法重新进行meta分析，估计合并效应量，并与剔除前的合并效应量进行比较。结果显示剔除每项研究前后的合并效应量虽有所变化，但结论无变化。敏感性分析表明可将以上文献数据进行合并分析，研究结果稳定可靠。

2.5发表偏倚评价

采用漏斗图评估发表偏倚，未见明显不对称分布，见图4，Begg′s检验和Egger′s检验均P＞0.05，表明无发表偏倚存在。

图3　H.Pylori⁃CagA阳性与ATD的相关性分析Fig.3　Association between cytotoxin⁃associated gene A seropositivity and autoimmune thyroid diseases

图4　　漏斗图分析Fig.4　Funnel plot analysis

3　　讨论

SHI等［25］在2013年第1次用meta分析评价H.pylori感染与ATDs的关系。该研究纳入7篇研究文献，得到H.pylori感染可能引起ATDs危险性小幅度增加的结果［OR=1.92，95%CI为（1.41，2.61）］。本研究纳入1998年至2015年发表的H.pylori感染与ATDs关系的12篇文献进行系统评价（其中增加2篇亚洲人群的研究文献［12⁃13］），合并［OR=1.86，95% CI为（1.18，2.94）］，其中8项研究报告了H.pylori⁃Ca⁃gA与ATDs的关系，合并［OR=2.66，95%CI为（1.61，4.41）］，说明H.pylori感染（尤其是H.pylori⁃CagA阳性菌株的感染）有增加ATDs发生的危险性，与SHI等的研究结论一致。本次meta分析还发现H.pylori感染与Graves病和桥本甲状腺炎的发生有关，进一步支持了H.pylori感染与ATDs相关的结论。

对结果可能产生影响的因素主要包括：潜在的偏倚（发表偏倚、诊断偏倚、选择偏倚）、纳入研究的文献质量、各研究间存在异质性及混杂因素的控制情况等。在解释结果时要考虑偏倚。首先，H.pylo⁃ri感染的错误分类可能影响结果的评估。本次meta分析12项研究中，7项采用血清H.pylori抗体、3项采用粪便抗原、2项采用尿素呼气试验，敏感度和特异度均不能达到100%，目前国际尚无统一诊断H.Pylori感染的金标准［26］，由H.pylori感染诊断错误造成的分组错误可能影响结果的评估。其次，近年来发表的文献中有些为研究数据不完整［27］或研究方法与本次研究不符［28⁃29］，采用H.pylori阳性组ATDs患病率是否高于H.pylori阴性组作为评估H.pylori感染与ATDs关系的指标，分析时无法利用，造成信息量的丢失。另外，有些研究［19］不是以H.Pylori感染与ATDs的关系为研究目的，阴性结果也得以发表，发表偏倚在本研究中未得到体现。

12项研究均为病例对照研究，收集的信息只反映调查当时个体的H.pylori感染及ATDs情况，而不能推断是长期H.pylori感染诱发了ATDs亦或是ATDs改变机体免疫状态增加了H.pylori感染，且病例对照研究难免受到选择性偏倚的影响，其结果不如前瞻性研究真实可靠，存在一定的局限性，但本次研究纳入的文献质量较高，NOS评分为8～9分，增加了结果的可信性。

由分析结果可见，本研究存在异质性，meta回归分析发现纳入标准、研究地区和H.pylori感染诊断标准与ATDs的发生无关。各个研究的基线资料水平不同（如各研究的年龄分布不同，性别、种族、社会阶层、生活环境、职业不同，对照人群的选择标准不同以及匹配信息不同等）可能是产生异质性的原因，但本次研究对检索到的文献按照纳入标准严格筛选，排除未控制混杂因素的研究，通过随机效应模型分析和敏感性分析可见，本研究中异质性的存在对效应合并值的影响很小，合并各研究结果具有可行性，因此采用随机效应模型分析结果作为系统分析结果可靠。

总之，本meta分析表明H.pylori感染与ATDs的发生具有相关性，样本量较大，在一定程度上揭示了二者关系，结果可信。尽管Meta分析自身存在局限性，但本研究在考虑了发表偏倚、各研究间异质性等可能因素的影响，增加了结果的可靠性。提示H.pylori感染可能在ATDs的发生发展中起一定作用，对其防治有一定启示。

［1］MCLEOD DS，COOPER DS.The incidence and prevalence of thy⁃roid autoimmunity［J］.Endocrine，2012，42（2）：252-265.

［2］DELEMER B，AUBERT JP，NYS P，et al.An observational study of the initial management of hypothyroidism in France：the ORCHI⁃DEE study［J］.Eur J Endocrinol，2012，167（6）：817-823.DOI：10.1530/EJE⁃11⁃1041.Epub 2012 Oct 3.

［3］DONG YH，FU DG.Autoimmune thyroid disease：mechanism，ge⁃netics and current knowledge［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2014，18（23）：3611-3618.

［4］WANG F，MENG W，WANG B，et al.Helicobacter pylori⁃induced gastric inflammation and gastric cancer［J］.Cancer Lett，2014，345 （2）：196-202.DOI：10.1016/j.canlet.2013.08.016.Epub 2013 Aug 24.

［5］FRANCESCHI F，TORTORA A，GASBARRINI G，et al.Helico⁃bacter pyloriand extragastric diseases［J］.Helicobacter，2014，19 （1）：52-58.DOI：10.1111/hel.12159.

［6］MONZÓN H，FORNÉ M，ESTEVE M，et al.Helicobacter pyloriin⁃fection as a cause of iron deficiency anaemia of unknown origin［J］. World J Gastroenterol，2013，19（26）：4166-4171.DOI：10.3748/ wjg.v19.i26.4166.

［7］LI X，SHENG G，XING H.Relationships among HLA⁃DRB1 Al⁃leles，Helicobacter pyloriinfection and idiopathic thrombocytopenic purpura in children［J］.Minerva Pediatr，2015，67（4）：377-379.

［8］CHMIELA M，GAJEWSKI A，RUDNICKA K，et al.Helicobacter py⁃lorivs coronary heart disease⁃searching for connections［J］.World J Cardiol，2015，7（4）：187-203.DOI：10.4330/wjc.v7.i4.187.

［9］POLYZOS SA，KOUNTOURAS J，PAPATHEODOROU A，et al.He⁃licobacter pyloriinfection in patients with nonalcoholic fatty liver disease［J］.Metabolism，2013，62（1）：121-126.DOI：10.1016/j.me⁃tabol.2012.06.007.Epub 2012 Jul 27.

［10］SHIN DW，KWON HT，KANG JM，et al.Association between met⁃abolic syndrome andHelicobacter pyloriinfection diagnosed by histologic status and serological status［J］.J Clin Gastroenterol， 2012，46（10）：840-845.DOI：10.1097/MCG.0b013e3182522477.

［11］SMYK DS，KOUTSOUMPAS AL，MYTILINAIOU MG，et al.Heli⁃cobacter pyloriand autoimmune disease：cause or bystander［J］. World J Gastroenterol，2014，20（3）：613-629.DOI：10.3748/wjg. v20.i3.613.

［12］WANG Y，ZHU S，XU Y，et al.Interaction between gene A⁃posi⁃tiveHelicobacter pyloriand human leukocyte antigen II alleles in⁃crease the risk of Graves disease in Chinese Han population：an as⁃sociation study［J］.Gene，2013，531（1）：84-89.DOI：10.1016/j. gene.2013.07.069.Epub 2013 Aug 15.

［13］AGHILI R，JAFARZADEH F，GHORBANI R，et al.The associa⁃tion ofHelicobacter pyloriinfection with Hashimoto′s thyroiditis ［J］.Acta Med Iran，2013，51（5）：293-296.

［14］BASSI V，MARINO G，IENGO A，et al.Autoimmune thyroid dis⁃eases andHelicobacter pylori：the correlation is present only in Graves′s disease［J］.World J Gastroenterol，2012，18（10）：1093-1097.DOI：10.3748/wjg.v18.i10.1093.

［15］BASSI V，SANTINELLI C，IENGO A，et al.Identification of a cor⁃relation betweenHelicobacter pyloriinfection and Graves′disease ［J］.Helicobacter，2010，15（6）：558-562.DOI：10.1111/j.1523⁃5378.2010.00802.x.

［16］LARIZZA D，CALCATERRA V，MARTINETTI M，et al.Helico⁃bacter pyloriinfection and autoimmune thyroid disease in young patients：the disadvantage of carrying the human leukocyte antigen⁃DRB1*0301 allele［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91（1）：176-179.

［17］FIGURA N，DI CAIRANO G，LORÈ F，et al.The infection byHeli⁃cobacter pyloristrains expressing CagA is highly prevalent in wom⁃en with autoimmune thyroid disorders［J］.J Physiol Pharmacol，1999，50（5）：817-826.

［18］DE LUIS DA，VARELA C，DE LA CALLE H，et al.Helicobacter pyloriinfection is markedly increased in patients with autoimmune atrophic thyroiditis［J］.J Clin Gastroenterol，1998，26（4）：259-263.

［19］VENERITO M，RADÜNZ M，RESCHKE K，et al.Autoimmune gas⁃tritis in autoimmune thyroid disease［J］.Aliment Pharmacol Ther，2015，41（7）：686-693.DOI：10.1111/apt.13097.Epub 2015 Feb 3.

［20］SOVEID M，HOSSEINI ASL K，OMRANI GR.Infection by Cag⁃A positive strains of Helicobacter pylori is associated with autoim⁃mune thyroid disease in Iranian patients［J］.Iran J Immunol，2012，9（1）：48-52.

［21］STECHOVA K，POMAHACOVA R，HRABAK J，et al.Reactivity toHelicobacter pyloriantigens in patients suffering from thyroid gland autoimmunity［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2009，117 （8）：423-431.DOI：10.1055/s⁃0029⁃1214385.Epub 2009 May 26.

［22］STERZL I，HRDÁ P，MATUCHA P，et al.Autoimmune thyroiditis⁃⁃selected etiopathogenic mechanisms［J］.Vnitr Lek，2006，52 （10）：891-896，898⁃899.

［23］FRANCESCHI F，SATTA MA，MENTELLA MC，et al.Helico⁃bacter pyloriinfection in patients with Hashimoto′s thyroiditis ［J］.Helicobacter，2004，9（4）：369.

［24］STANG A.Critical evaluation of the Newcastle⁃Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies inmeta⁃analyses［J］.Eur J Epidemiol，2010，25（9）：603-605.DOI：10.1007/s10654⁃010⁃9491⁃z.Epub 2010 Jul 22.jjj.

［25］SHI WJ，LIU W，ZHOU XY，et al.Associations ofHelicobacter py⁃loriinfection and cytotoxin⁃associated gene a status with autoim⁃mune thyroid diseases：a Meta⁃analysis［J］.Thyroid，2013，23 （10）：1294-1300.DOI：10.1089/thy.2012.0630.Epub 2013 Sep 11.

［26］PATEL SK，PRATAP CB，JAIN AK，et al.Diagnosis ofHelico⁃bacter pylori：what should be the gold standard［J］.World J Gastro⁃enterol，2014，20（36）：12847-12859.DOI：10.3748/wjg.v20.i36. 12847.

［27］STERZL I，HRDÁ P，MATUCHA P，et al.Anti⁃Helicobacter pylo⁃ri，anti⁃thyroid peroxidase，anti⁃thyroglobulin and anti⁃gastric pari⁃etal cells antibodies in Czech population［J］.Physiol Res，2008，57（1）：S135-141.

［28］TOMASI PA，DORE MP，FANCIULLI G，et al.Is there anything to the reported association betweenHelicobacter pyloriinfection and autoimmune thyroiditis［J］.Dig Dis Sci，2005，50（2）：385-388.

［29］ARSLAN MS，EKIZ F，DEVECI M，et al.The relationship between cytotoxin⁃associated gene A positiveHelicobacter pyloriinfection and autoimmune thyroid disease［J］.Endocr Res，2015，40（4）：211-214.DOI：10.3109/07435800.2015.1015727.Epub 2015 May 13.

（编辑于溪）

Meta Analysis of Relationship between Helicobacter pylori Infection and Autoimmune Thyroid Diseases

YUE Chunyan1，YANG Caizhe2，YANG Yin2，LIU Chaoyang2

（1.Hebei North University Graduate School，Internal medicine，Zhangjiakou 075000，China；2.Department of Endocrinology，General Hospital of Air Force，Beijing 100142，China）

ObjectiveTo investigate the association betweenHelicobacter pylori（H.pylori）infection and Autoimmune thyroid diseases （ATDs）.MethodsThe literatures on the association ofH.pyloriwith ATDs were retrieved by searching databases from the inception of each da⁃tabase to October 2015.Data extraction and quality assessment were completed by two authors.Meta analysis was performed using RevMan 5.3 software，calculating the odds ratio and 95%confidence interval.ResultsTwelve papers were included for the meta⁃analysis.The total sample size was 1 615，with 918 cases and 697 controls，respectively.Compared with the controls，H.pyloriinfection significantly increased the risk of auto⁃immune thyroid diseases development with a pooled of［OR=1.86，95%CI（1.18，2.94）］.H.Pylori⁃CagA infection significantly increased the risk of autoimmune thyroid diseases development with a pooled of［OR=2.66，95%CI（1.61，4.41）］.H.pyloriinfection is associated with Graves dis⁃ease［OR=3.37，95%CI（1.90⁃5.97）］and Hashimoto′s thyroiditis［OR=1.83，95%CI（1.22，2.76）］.The results of publication bias and sensitivi⁃ty analysis confirmed the reliability and stability of this meta analysis.ConclusionH.pyloriinfection may be associated with an increased risk of developing the autoimmune thyroid diseases.

R581.9

A

0258-4646（2016）08-0733-06

10.12007/j.issn.0258⁃4646.2016.08.015

岳春艳（1984-），女，住院医师，硕士.

杨彩哲，E-mail：yangcaizhe2008@163.com

2015-12-09
网络出版时间：