氟胞嘧啶 两性霉素B脂质体 伊曲康唑联合治疗隐球菌性脑膜炎80例临床分析

卢苏梅　李　聪(通讯作者)　冯宪真　徐仲卿　许　敏

上海交通大学医学院附属同仁医院　1)神经内科　2)急诊内科　上海　200336



氟胞嘧啶 两性霉素B脂质体 伊曲康唑联合治疗隐球菌性脑膜炎80例临床分析

卢苏梅1)李聪2)(通讯作者)冯宪真2)徐仲卿1)许敏1)

上海交通大学医学院附属同仁医院1)神经内科2)急诊内科上海200336

【摘要】目的观察氟胞嘧啶、两性霉素B脂质体、伊曲康唑联合治疗隐球菌性脑膜炎中的临床效果。方法80例隐球菌性脑膜炎患者随机分为对照组和观察组，对照组采用两性霉素B脂质体+氟康唑+氟胞嘧啶治疗，观察组采用两性霉素B脂质体+伊曲康唑+氟胞嘧啶治疗。比较2组治疗效果及治疗前后脑脊液压力、生化改善情况，观察治疗前后脑脊液真菌培养阳性率改善情况。结果观察组总有效率达85%，显著高于对照组的65%(P<0.05)。观察组治疗后脑脊液压力、脑脊液蛋白显著低于对照组(P<0.05)。观察组治疗后脑脊液真菌培养阳性率显著低于对照组(P<0.05)。结论采用氟胞嘧啶、两性霉素B脂质体、伊曲康唑联合治疗隐球菌性脑膜炎，临床效果优于低剂量两性霉素+氟康唑+氟胞嘧啶组，脑脊液培养、脑脊液生化结果改善更显著。

【关键词】隐球菌性脑膜炎；氟胞嘧啶；两性霉素B脂质体；伊曲康唑

隐球菌性脑膜炎是指由新型隐球菌引起的中枢神经系统慢性/亚急性深部真菌感染[1]。近年来，随着器官移植、骨髓移植、免疫抑制剂、糖皮质激素等的广泛应用，获得性免疫缺陷综合征发病时增加，隐球菌性脑膜炎发病率也呈显著上升趋势[2]。患者常见临床症状为发热、头痛、呕吐等，诊断、治疗不及时可危及患者生命[3]。本研究选择我院2010-04—2014-04收治的80例隐球菌性脑膜炎患者为研究对象，观察氟胞嘧啶、两性霉素B脂质体、伊曲康唑联合治疗的临床效果及安全性，现报道如下。

1资料与方法

1．1一般资料本组80例隐球菌性脑膜炎，入院时均符合隐球菌性脑膜炎临床诊断标准[4]，经本院临床伦理委员会批准并签署知情同意书。纳入标准[5]：有明显脑膜炎临床症状、体征，脑脊液墨汁染色提示有隐球菌或脑脊液培养检出隐球菌。排除标准[6]：合并艾滋病病毒感染患者，气管抑制患者，胆红素大于正常值上限2倍及以上者，谷丙转氨酶大于正常值上限5倍以上者，中性粒细胞计数<0.5×109L-1者，血小板计数<30×109L-1者。采用计算器随机数字法将80例患者随机分为对照组和观察组各40例。对照组男24例，女16例，年龄18～60(39.2±4.2)岁；观察组男23例，女17例，年龄20～60(39.5±4.1)岁。2组性别、年龄等一般资料经统计学分析差异无统计学意义(P>0.05)。

1．2临床表现80例患者均伴头痛、发热症状，57例伴恶心、呕吐，71例可见颈部抵抗感，67例脑膜刺激征阳性，10例脑神经受牵连。实验室辅助检查颅内压(298.8±55.2)mmHg，脑脊液生化检查糖定量(2.42±0.08)mmol/L，蛋白定量(975.2±80.5)mg/L，氯化物定量(116.1±30.4)mmol/L。头颅CT/MRI检查可见脑室扩张65例，15例无明显异常。

1．3治疗方法对照组采用两性霉素B脂质体+氟康唑+氟胞嘧啶治疗，两性霉素B脂质体初始剂量为0.02 mg/(kg·d)，根据患者耐受情况，逐渐增加至0.5 mg/(kg·d)，与地塞米松2 mg一起溶于5%葡萄糖溶液500 mL中静滴；氟康唑第1天给予200 mg+5%葡萄糖溶液500 mL静滴，q12h，第2天起调整剂量至200 mg静滴，1次/d；氟胞嘧啶2 500 mg静滴，q8h。

观察组采用两性霉素B脂质体+伊曲康唑+氟胞嘧啶治疗。两性霉素初始剂量为5 mg，第2天 10 mg，第3天 20 mg，第4天30 mg，第5天 40 mg，第6天 50 mg，与地塞米松2 mg一起溶于5%葡萄糖溶液500 mL中静滴；伊曲康唑第1天500 mg静滴，q12h，第2天开始调整剂量至250 mg静滴，1次/d；氟胞嘧啶2 500 mg静滴，q8h。

1．4观察内容观察治疗前及治疗后4周时脑脊液压力，脑脊液隐球菌培养及脑脊液生化改善情况，观察患者临床症状、体征改善情况。参考胡微微等[7]疗效标准判定治疗效果：治疗后，患者临床症状消失，脑脊液常规生化检查结果恢复正常，连续3次脑脊液细菌培养未见隐球菌为治愈；治疗后，患者临床症状、体征显著改善，脑脊液生化检查及脑脊液细菌培养结果偶呈阳性为好转；治疗后，患者临床症状、体征未见明显改善甚至加重为无效。

2结果

2．12组疗效比较观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

2．22组治疗前后脑脊液生化检查结果比较2组治疗前脑脊液压力、脑脊液蛋白、脑脊液糖、脑脊液氯差异无统计学意义(P>0.05)，观察组治疗后脑脊液压力、脑脊液蛋白显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表1　2组疗效比较　[n(%)]

表2　2组治疗前后脑脊液生化检查结果比较±s)

注：与对照组相比，*P<0.05

2．32组治疗前后脑脊液真菌培养结果比较2组治疗前脑脊液真菌培养阳性率差异无统计学意义(P>0.05)，观察组治疗后阳性率显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3　2组治疗前后脑脊液细菌培养阳性率比较　[n(%)]

3讨论

流行病学资料显示[8-10]，我国隐球菌性脑膜炎发病率呈逐年上升趋势，以非器官移植、非艾滋病患者为主。多继发于慢性疾病/免疫缺陷病，病死率高达42.7%，严重威胁患者生命健康。本组隐球菌性脑膜炎患者中，均可见头痛、发热临床表现，多数患者有颅内压升高引起的恶心、呕吐症状，行腰穿取脑脊液做墨汁染色、真菌培养均可见隐球菌，即诊断为隐球菌性脑膜炎。

隐球菌性脑膜炎脑脊液细胞学检查，部分患者可见白细胞计数升高，可见隐球菌，部分患者白细胞计数正常。隐球菌显微镜下大小可为针尖状或巨大圆形不等，折光性介于白细胞与红细胞之间，需有丰富脑脊液细胞学检查经验医师仔细辨别，并经收集脑脊液离心后沉淀，行墨汁染色即可观察到透亮，有荚膜的隐球菌，可于早期诊断为隐球菌性脑膜炎。而脑脊液培养所需时间通常在3 d左右，不利于隐球菌性脑膜炎的及时治疗。本组所有患者均于疾病早期行脑脊液细胞学及墨汁染色高度怀疑为隐球菌性脑膜炎，经脑脊液真菌培养后进一步确诊。

目前早期确诊后国内外首选诱导治疗方案：两性霉素B脂质体+氟胞嘧啶，治疗效果尚可，但在治疗过程中部分患者可出现肌酐、尿素氮、丙氨酸氨基转移酶升高等并发症[11]，故本研究考虑采用从低剂量开始，逐渐加量，及采用联合用药方式减少不良反应。氟胞嘧啶可抑制真菌嘧啶代谢，抑制核糖核酸、蛋白质合成，但单药治疗易产生耐药性，临床多主张联合治疗。两性霉素B脂质体可增加对真菌细胞膜麦角固醇的亲和力，降低对人细胞膜胆固醇亲和力，从而提高抗真菌活性，降低对宿主气管的损害，降低不良反应发生率。伊曲康唑为选择性抑制真菌细胞色素P450依赖的羊毛甾醇14-脱甲基酶活性，引起14-甲基甾醇聚积，抑制真菌麦角固醇合成，损伤真菌细胞膜，从而引起真菌死亡[12-15]。

本研究表明，采用氟胞嘧啶、两性霉素B脂质体、伊曲康唑联合治疗隐球菌性脑膜炎，临床效果优于低剂量两性霉素+氟康唑+氟胞嘧啶组，脑脊液培养、脑脊液生化结果改善更显著。但本组尚缺乏对不良反应的观察，后期需搜集上述患者不良反应情况及随访情况，以更系统评价治疗效果及安全性。

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(收稿2015-06-23)

【中图分类号】R512.3

【文献标识码】A

【文章编号】1673-5110(2016)15-0072-02