利拉鲁肽联合二甲双胍对新疆维吾尔族与汉族肥胖2型糖尿病患者血管内皮功能的影响

王成贤， 高　华， 王玉玲

(1空军昌吉93864部队， 新疆　昌吉　831112; 2新疆医科大学第五附属医院内科， 乌鲁木齐　830011;3新疆医科大学第一附属医院内科VIP， 乌鲁木齐　830054)



利拉鲁肽联合二甲双胍对新疆维吾尔族与汉族肥胖2型糖尿病患者血管内皮功能的影响

王成贤1， 高华2， 王玉玲3

(1空军昌吉93864部队， 新疆昌吉831112;2新疆医科大学第五附属医院内科， 乌鲁木齐830011;3新疆医科大学第一附属医院内科VIP， 乌鲁木齐830054)

摘要：目的探讨利拉鲁肽联合二甲双胍对新疆地区维吾尔族与汉族肥胖2型糖尿病(T2DM)患者血糖水平和血管内皮功能的影响。方法选择2014年1月-2015年6月在新疆医院大学第一附属医院内科VIP住院的162例肥胖2型糖尿病患者，随机分为联合用药组及对照组，各81例，联合用药组和对照组中均有维吾尔族40例，汉族41例。联合用药组接受利拉鲁肽+盐酸二甲双胍治疗，对照组接受盐酸二甲双胍治疗。比较两组及联合用药组维吾尔族与汉族治疗前和治疗后24 w的体质指数(BMI)、空腹血糖(FMG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、一氧化氮(NO)和内皮素(ET)以及脂联素(APN)水平。结果与治疗前相比，两组在治疗后BMI、FMG 、HbA1c、ET、NO、APN差异均有统计学意义(P<0.05)，联合用药组BMI、FMG 、HbA1c、ET、NO、APN与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。24 w后联合用药组维吾尔族与汉族患者BMI、FMG 、HbA1c差异有统计学意义(P<0.05)，NO、APN、ET差异无统计学意义(P>0.05)。结论利拉鲁肽联合二甲双胍可在有效降糖基础上，保护血管内皮功能，对心血管具有保护作用。

关键词：肥胖；2型糖尿病；利拉鲁肽；二甲双胍；内皮功能；民族

2型糖尿病(T2DM)是世界公认的具有极大危害性的疾病,其与肥胖、心脑血管疾病、代谢异常疾病有高度相关性， 80%左右的T2DM患者超重或者肥胖[1-3]。糖尿病造成靶器官损害成为影响其预后的主要因素，其中心血管系统疾病成为主要致死原因。因此，在应用降糖药物的过程中，同时关注对心血管系统的保护作用，可以使糖尿病患者获益更多。胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)长效药物利拉鲁肽作为一种新型降糖药不仅具有降血糖作用，而且可通过调节血管内皮细胞功能，预防动脉粥样硬化，保护心血管系统。但目前少有关于利拉鲁肽联合二甲双胍治疗不同民族T2DM患者治疗差异的研究。故本研究选择新疆地区维吾尔族及汉族肥胖T2DM患者162例，在用盐酸二甲双胍治疗的基础上联合利拉鲁肽协同降糖治疗24 w，观察可反映血管内皮细胞功能的一氧化氮(nitric oxide, NO)、内皮素(endothelin, ET)以及脂联素(adiponectin，APN)水平变化，进一步探讨其对心血管系统血管内皮功能的保护作用及不同民族患者的差异性。

1资料与方法

1.1一般资料选择2014年1月-2015年6月在新疆医院大学第一附属医院内科VIP确诊的162例肥胖T2DM患者。纳入标准：(1)根据世界卫生组织于1999年制订的T2DM诊断标准诊断的T2DM患者，接受了至少1个月的生活方式干预；(2)7%≤HbA1c≤11%；(3)年龄35～60岁；(4)BMI≥25 kg/m2。排除标准：(1)纳入前1个月内接受过常规皮下胰岛素治疗者；(2)肝功能受损(ALT≥正常2倍)、肾功能受损(男性血清肌酐≥135 μmol/L，女性血清肌酐≥110 μmol/L)；(3)在过去6个月出现有临床意义的心血管疾病、增生性视网膜病变或黄斑病变；(4)妊娠；(5)存在心功能衰竭、脑功能障碍、外伤急性期、感染等应急因素者；(6)正在服用糖皮质激素等影响血糖药物者。其中维吾尔族80例(男性52例，女性28例)，汉族82例(男性50例，女性32例)。将不同民族的患者随机分为联合用药组和对照组，联合用药组81例，其中维吾尔族40例，汉族41例，年龄35～60岁，平均(44.52±9.37)岁,接受利拉鲁肽+盐酸二甲双胍片(格华止)治疗。对照组81例，其中维吾尔族40例，汉族41例, 年龄30～58岁，平均(45.45±7.62)岁,接受单纯二甲双胍片(格华止)。记录体质量、空腹血糖(FMG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、既往病史、家族史、个人史及用药史等一般情况。两组患者年龄、性别差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已经通过新疆医科大学第一附属医院伦理委员会审批，入组患者均为自愿参与，并签署知情同意书。

1.2治疗方法联合用药组患者在1个月饮食控制及适量运动的基础上给予盐酸二甲双胍片0.5 g， 口服，3次/d，同时加用利拉鲁肽注射液0.6 mg皮下注射 1次/d，1 w后加为1.2 mg皮下注射1次/d，疗程共24 w。对照组患者在1个月饮食控制及适量运动的基础上单纯给予盐酸二甲双胍片 0.5 g 口服，3次/d。

1.3标本采集及观测指标于清晨空腹采取外周静脉血5 mL，加入抗凝试管，3 000 r/min离心10 min，分离血浆，部分送检验科室测定FMG、HbA1c。部分于-80℃冰箱保存待测：采用酶联免疫吸附双抗体夹心法(ELISA)测定APN,采用放射免疫法测定ET,采用硝酸还原比色法测定NO，试剂盒均由Sigma公司提供。

2结果

2.1两组治疗前后BMI、FMG、HbA1c、NO、ET、APN水平的比较两组治疗前BMI、FMG、HbA1c、NO、ET、APN差异均无统计学意义。两组治疗后BMI、FMG、HbA1c、NO、ET、APN与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)。联合药物组BMI、 FMG、HbA1c、ET下降幅度及NO、APN升高幅度均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2联合用药组维吾尔族与汉族BMI、FMG、HbA1c、NO、ET、APN水平的比较24 w后，联合用药组维吾尔族和汉族BMI、HbA1c、FMG差异均有统计学意义(P<0.05)，NO、APN含量增加，ET含量下降，但差异无统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1　两组治疗前后BMI 、 FMG 、HbA1c、NO、ET、APN水平的比较(±s)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05。

表2　联合用药组维汉BMI、FMG 、HbA1c、NO、ET、APN水平比较(±s)

注：与治疗前比较，*P<0.05； 与汉族比较，△P<0.05。

2.3毒副反应治疗期间联合用药组3例出现轻度恶心、腹胀，无呕吐，给予对症处理后缓解，2例患者出现轻度低血糖反应，补充食物后症状消失；对照组有3例轻度腹胀，未给予特殊处理自行缓解。在联合用药组和对照组24 w随访过程中，失访6例，其中联合用药组维吾尔族患者2例，对照组维吾尔族患者2例，联合用药组汉族2例，后重新纳入病例使之入组。

3讨论

T2DM患者胰岛素抵抗可导致脂代谢紊乱，促进动脉粥样硬化的形成与发展，进而加速心血管疾病发生的进程，心血管病变为T2DM患者的主要致死原因。血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化血管病、高血压、糖尿病等多种疾病相关,并且动脉粥样硬化的形成中起主要作用，T2DM患者大多存在内皮细胞功能紊乱。NO和ET均在血管内皮功能中起重要作用。NO由血管内皮细胞分泌，可松弛血管平滑肌，扩张血管作为输血管因子。同时也可抑制血小板向血管内皮黏附，防止动脉粥样硬化形成。ET是目前发现的最强的缩血管物质，对维持血管张力起重要作用。NO和ET水平的变化可在一定程度上反映血管内皮功能状态。目前研究证明在动脉粥样硬化或(及)T2DM患者外周血中，ET水平增加，NO水平降低[4-5]。动脉粥样硬化形成也是一个慢性炎症过程。APN作为一种特异性与细胞外基质相互作用的血清蛋白，具有促进葡萄糖和脂肪的代谢、明显减轻胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化和抗炎的作用，在临床上与胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病及心血管疾病密切相关[6-7]。GLP-1能改善内皮功能以及合理控制氧化应激、炎症的发生[8]。GLP-1 及其类似物通过NO和非NO途径，使NO合成增多，进而使动脉内膜增生减缓和内皮细胞活性改善。Astrup等[9]研究显示，持续应用利拉鲁肽2 a可使代谢综合征的患病率下降59%， 并且改善了血压和血脂等心血管危险因素。许慕蓉等[10]研究发现T2DM患者采用利拉鲁肽治疗后，患者糖代谢改善、体质量降低与其NO及ET-1水平的改变有相关性，可作为独立影响因素。Hattori等[11]研究发现利拉鲁肽的抗炎作用可通过增加 NO 的合成、抑制 NF-kB 的活化以及部分通过激活 AMPK 而发挥，从而保护血管。二甲双胍或磺酰脲类药物联合GLP-1 类似物的治疗效果较单联降糖用药更好[12-14],故本研究采用利拉鲁肽与二甲双胍联合治疗。

本研究结果显示，利拉鲁肽加用盐酸二甲双胍的联合用药组和单纯使用盐酸二甲双胍组，治疗后均可使糖尿病患者在24 w后血糖平稳下降并得到有效控制，以联合用药组的BMI、HBA1c、FMG改善效果更明显，表明联合用药对肥胖型2型糖尿病患者血糖的控制长期效果更稳定和理想。本研究显示24 w后联合用药组及单用二甲双胍组NO及APN水平呈逐渐升高，ET含量则呈现逐渐下降趋势，两组在治疗前后NO、ET及APN差异均有统计学意义。联合用药组患者NO及APN水平显著上调，ET水平则明显下降，这与联合用药组的BMI、HbA1c、FMG下降的情况一致，一方面原因考虑联合用药对拮抗胰岛素抵抗作用更明显，另一方面说明有效降糖对血管内皮细胞功能可起保护作用，抗动脉粥样硬化，抗炎，从而进一步发挥其心脑血管保护功能。本研究结果与文献[7,10]研究结果相同。但无法证实内皮功能的有效保护是否直接来自于利拉鲁肽的作用，还是通过血糖达标、血脂改善、血压平稳、体质量下降产生的间接效应 。

新疆作为一个多民族聚集地，少数民族具有与汉族不同的遗传背景，在维吾尔族人群聚集较多的地区，糖尿病的检出率可以达到14%左右[15-16]，明显高于我国其他民族。本研究显示，联合用药组的维吾尔族患者24 w后BMI、HbA1c、FMG下降幅度大于汉族，提示利拉鲁肽联合二甲双胍治疗方案对维吾尔族T2DM患者效果明显，可能与维吾尔族高脂肪的饮食生活习惯及遗传背景引起的肥胖相关。与此同时,利拉鲁肽联合二甲双胍组NO、APN含量逐步增加，ET含量逐步下降，但在维吾尔族及汉族T2DM患者NO、APN含量差异无统计学意义。

本研究虽为临床前瞻性研究，但仅观察24 w，同时样本量偏少，且是单中心研究，尚未能完全反映真实人群的特点及疗效。因此，仍需通过大规模、多中心、前瞻、随机、双盲、对照研究来进一步证实利拉鲁肽联合二甲双胍治疗T2DM的长期获益性，同时对利拉鲁肽对血管内皮保护功能的作用机制尚需进一步研究。

参考文献：

[1]Iepsen EW, Torekov SS, Holst JJ. Therapies for inter-relating diabetes and obesity-GLP-1 and obesity[J].Expert Opin Pharmacol,2014,15(17):2487-2500.

[2]Fontoura P, Cardoso MC, Erthal-Martins MC, et al. The effects of liraglutide on male fertility: a case report[J].Reprod Biomed Online,2014, 29 (5):644-646.

[3]Mathieu C , Rodbard HW , Cariou B , et al. A comparison of adding liraglutide versus a single daily dose of insulin aspart to insulin degludec in subjects with type 2 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab, 2014,16 (7):636-644.

[4]Ahirwar AK, Jain A, Sinqh A, et al. The study of markers of endothelial dysfunction in metabolic syndrome[J]. Horm Mol Biol Clin,2015, 24(3):131-136.

[5]Olausson J,Daka B,Hellqren MI,et al.Endothelin-1 as a predictor of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes-A longitudinal study in the Vara-Skövde Cohort[J].Diabetes Res Clin, 2016,(113):33-37.

[6]Yoda-Murakami M,Taniguchi M,Takahashi K,et al.Change in expression of GBP28/ adiponectin in carbon tetrachloride administrated mouse liver[J].Biochem Bioph Res Co,2010,285(2):372-377.

[7 ]张晓,陈玉林,孙丽荣,等.2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血清总脂联素和高分子量脂联素水平的变化[J].中华内分泌代谢杂志,2013,29(5): 366-367.

[8]Clarke SJ, McCormick LM, Dutka DP. Optimising cardioprotection during myocardial ischaemia: targeting potential intracellular pathways with glucagon-like peptide-1[J]. Cardiovasc Diabetol, 2014, 13(1): 12-15.

[9]Astrup A, Carraro R, Finer N, et al. Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog, liraglutide[J]. Int J Obes (Lond), 2012, 36(6): 843-854.

[10]许慕蓉,张群慧,陈明卫,等.利拉鲁肽对新诊断2型糖尿病患者外周血内皮素-1与一氧化氮水平的影响[J].中国糖尿病杂志,2015,12(23):1061-1065.

[11]Hattori Y, Jojima T ,Tomizawa A, et al. A glucagon-like peptide-1(GLP-1) analogue, liraglutide,upregulates nitric oxide production and exerts anti-inflammatory action in endothelial cells[J]. Diabetologia,2010,53(10):2256-2263.

[12]Marre M, Shaw J, Brandle M, et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes(LEAD-1 SU)[J]. Diabet Med, 2009, 26(3):268-278.

[13]Nauck MA, Frid A, Hermansen K, et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo,all in combination with metformin in type 2 diabetes mellitus. The LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes)-2 study[J]. Diabetes Care, 2009, 32(1): 84-90.

[14]Zinman B, Gerich J, Buse JB, et al. Efficacy and safety of the human GLP-1 analog liraglutide in combination with metformin and TZD in patients with type 2 diabetes mellitus (LEAD-4 Met+TZD)[J]. Diabetes Care, 2009,32(7): 1224-1230.

[15]邹大进.人胰升糖素样-1类似物利拉鲁肽减轻2型糖尿病患者体重的作用[J].中华内分泌代谢杂志,2011,27(8):8-10.

[16]李琳琳,毛新民,张月明,等.新疆地区维吾尔族、哈萨克族2型糖尿病代谢特征与饮食结构分析[J].中华内分泌代谢杂志,2005, 21(2):141-142.

(本文编辑周芳)

基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金(2013211A093)

作者简介：王成贤(1991-)，男，本科，住院医师，研究方向：代谢性疾病。 通信作者：王玉玲，女，博士，主任医师，副教授，研究方向：代谢性疾病，E-mail：clwyl@yeah.net。

中图分类号：R587.1

文献标识码：A

文章编号：1009-5551(2016)08-0968-05

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2016.08.008

[收稿日期：2016-02-23]

Effect of liraglutide combined with metformin on endothelial function in type 2 diabetes mellitus and difference between the Uyghur nationality and the Han nationality in Xinjiang

WANG Chengxian1, GAO Hua2, WANG Yuling3

(1DepartmentofMedicine,AirForceChangji93864,Changji831112,China;2DepartmentofMedicineNeurology,theFifthAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China;3DepartmentofMedicineVIP,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversityVIP,Urumqi830054,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the levels of markers for endothelial function in type 2 diabetes mellitus and the effect of liraglutide and Metformin on these markers and difference between the Uyghur nationality and the Han nationality in Xinjiang. MethodsThis study included 162 T2DM patients had been treated in The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from January 2014 to June 2015. The patients were randomly divided into the treatment groups of iraglutide combined with Metformin and Metformin for 24 weeks. There were 81 patients in every group including 40 Uyghur nationality and 41 Han nationality. And the markers for endothelial function including body mass fraction (BMI), fasting plasma glucose (FMG), glycosylated hemoglobin (HbA1c), nitric oxide (NO) , endothelin (ET) and adiponectin (APN) were detected at 24 weeks after the patients being treated. In addition, there was difference in liraglutide combined with Metformin group between the Uyghur nationality and the Han nationality. ResultsThe level of BMI, FMG, HbA1c, ET, NO and APN were different in both groups after treatment (P<0.05), at the same time, there was significant difference between two groups of iraglutide combined with Metformin and Metformin (P<0.05). In addition, in combine group, the level of BMI,FMG and HbA1c were decreased between the Uyghur nationality and the Han nationality, and there was significant difference between two nationality (P<0.05). But about NO ,ET and APN, there were no significant difference between the Uyghur nationality and the Han nationality (P>0.05). ConclusionLiraglutide combined with Metformin had blood glucose lowering effect than Metformin . Liraglutide combined with Metformin have protective effect on endothelial function through inhibition of theses markers.

Keywords:obesity; type2 diabetes; liraglutide; metformin; endothelial function; nation