用疗效让中药走向世界

肇晖

刘平，医学博士。现任上海市中医药研究院研究员，上海中医药大学教授，上海高校中医内科学E-研究院首席研究员，肝肾疾病病证教育部重点实验室主任。现兼任中国中西医结合学会常务理事，肝病专业委员会主任委员。曾任上海市中医药研究院肝病研究所所长，上海中医药大学副校长，上海市中医药研究院副院长。获国家科技进步二等奖1项，上海市科技进步奖一等奖、中国中西医结合学会科技奖一等奖各1项，省部级科技奖二等奖16项。获得国家发明专利8项，美国发明专利2项。发表论文279篇，SCI收录45篇，论文被他引1 300余次。主编《现代中医肝脏病学》等专著4部。主持制定了我国第一部《肝纤维化中西医结合诊疗指南》。1991年获国务院颁发的科学技术突出贡献证书并享受政府特殊津贴；获国家教委、国务院学位委员会颁发的“做出突出贡献的中国博士学位获得者”；1993年获国家卫生部、国家中医药管理局、中国人民解放军总后勤部卫生部颁发的“全国中青年医学科技之星”；1997、2003年先后两度入选国家人事部“百千万”人才工程计划；1998年获国家教育部“全国优秀教师”和中国中西医结合学会“中国中西医结合先进中青年科技工作者”称号；2008年获卫生部颁发的“卫生部有突出贡献中青年专家”及上海市科技创业领军人物等荣誉称号。2011年入选上海市名中医。

2007年3月21日晚，中央电视台“新闻联播”节目中，报道了上海中医药大学刘平教授为首的科研团队，在中医药治疗肝纤维化、肝硬化方面的科研成果及临床应用进展。一项中医药的科技创新成果，在中央电视台的新闻联播节目中被较长时间报道，这种情况在以往很少见到，项目的重大意义可见一斑。正如该项目在参选国家科技进步奖时，专家们的推荐意见所述：技术水平国际先进，国内领先；“正虚血瘀”的理论假说丰富了中医理论；突破了慢性肝病久治不愈的瓶颈，推动了慢性肝病临床治疗领域观念的更新。

2013年11月，一条振奋人心的消息从大洋彼岸传来——扶正化瘀制剂在美国圆满完成了Ⅱ期临床试验，创下了诸多世界“第一”。第一个在美国完成Ⅱ期临床试验的治疗肝病的中成药；第一个挑战高治疗难度——选取西药治疗失败的难治性病人进行国外临床研究的成功样板；第一个开创了在美国Ⅱ期临床试验中使用“硬终点”（肝活检）检验疗效的先河；第一个亮相国际最高水平医学盛会（美国肝病年会），向世界专家展示创新成果的中成药代表。

“扶正化瘀”另辟蹊径

我国是一个肝病发生率很高的国家，仅乙肝表面抗原携带者的数量就高达9 300万人，而其中慢性乙型肝炎患者约2 000万。一个人只要患有慢性肝病，就会伴有肝纤维化。20世纪70年代末，国际肝病学界已经基本明确，各种原因导致的肝纤维化是慢性肝病发展到肝硬化的必经病理阶段，肝硬化是导致疾病人群死亡的重要原因之一，阻止或逆转肝纤维化是防治慢性肝病的重要环节。

追溯一下历史，上海中医药大学关于中医药治疗肝纤维化的研究，最早始于20世纪50、60年代防治晚期血吸虫病。牵头的是著名中医学家、上海中医学院第三任院长王玉润教授。当时血吸虫病造成“千村薜荔人遗矢、万户萧疏鬼唱歌”的凄惨景象，为消灭血吸虫病这个“瘟神”，中共中央成立南方13省市防治血吸虫病领导小组，王玉润教授是科研组副组长兼中医组组长。当时他们深入洞庭湖、鄱阳湖地区等血吸虫病严重流行区边调查、边治疗、边研究，王玉润教授在多年研究中认识到，血吸虫病肝纤维化的病机是“瘀血阻于肝络”。“瘀血”就是肝脏内过多沉积的胶原纤维等细胞外基质。进而筛选出以桃仁、红花、川芎、当归等药物组成的中医方剂，以该方为主结合辨证论治，临床治疗晚期血吸虫病患者取得了良好疗效。在此基础上，将有效方“桃红饮”进行拆方实验研究，发现抑制肝纤维化的疗效主要来自桃仁。其后，研究组分别对桃仁的不同药用部位进行筛选（桃仁霜、桃仁油等），确定桃仁的水提物是治疗肝纤维化的活性成分。临床观察发现，血吸虫病肝纤维化患者接受桃仁提取物治疗3个月后，客观检查指标明显改善，如肿大的肝脾缩小、肝血流量增加。

如何将研究深入下去？这是摆在新一代研究者面前的任务，刘平教授等在前辈专家的指导下，确定了“辨证”与“求证”紧密结合的总体思路，通过分析既往的研究结果发现，桃仁提取物对肝纤维化虽有一定的针对性，但对病人的主要临床表现如乏力等症状的改善却并不明显，与安慰剂对照组并无明显差异。

这种状况如何解决？每当遇到难题，刘平教授和他的同事们就从中医典籍中找灵感、找启示，他们结合古代文献中有“壮人无积、虚人则有之”，“积之所成，正气不足而后邪气居之”的记载，结合已有的研究资料，认为血瘀是肝纤维化的基本病机，但正气虚损是病机的另一方面，即“血瘀阻络为肝纤维化的基本病理因素，而正气亏虚是肝纤维化形成与发展的内在条件。”虚可致瘀，瘀可致虚，从而创造性地提出“正虚血瘀”是肝纤维化的中医基本病机的理论假说，拟定“扶正补虚、活血化瘀”为治疗大法。第一阶段关于桃仁提取物的研究表明，“化瘀”己经有一定的基础。“补虚”是个新课题，选用什么样的补虚中药是个很关键的问题。

刘平和同事们再次在中医古籍中寻觅宝藏，他们在《重庆堂随笔》中发现一条有价值的线索，冬虫夏草能治疗“臌胀”（肝硬化腹水），是中医补虚损、益精气的良药。但难题在于该药价格昂贵、资源紧张。能不能用虫草菌丝来代替呢？课题组成员先自身进行人体试验，由于当时实验条件简陋，以致4名研究者发生急性中毒，被送往医院抢救，科研人员的严谨作风和奉献精神令人动容，使人钦敬！

其后，经过反复的动物毒性试验，确立了药物用法用量和来源。通过家兔血吸虫病肝纤维化的治疗实验，初步证实桃仁提取物和虫草菌丝合用的扶正化瘀法抗肝纤维化的疗效，优于其他任何单味中药。随后开展随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，证实该法对治疗血吸虫病肝纤维化、治疗早期肝炎后肝硬化均有较好的疗效。由此奠定了扶正化瘀法抗肝纤维化研究的基础。1989年著名中医学家邓铁涛教授撰文指出：此项研究成果为治疗肝硬化开辟了新途径。

跨越文化障碍

“中药国际化”口号喊了多年，但大多数中药还一直在家门口徘徊，能够走出国门并被接受的凤毛麟角。目前中医药在世界上生存现状可分三类：一是融入，在中国、韩国、越南等国家，传统医药和西药均受到政府支持，大众认可；二是立法，澳大利亚、德国等国家的部分省（州）出台法规，保护中医中药的合法地位；三是放任，既非合法也非不合法，比如希腊、瑞典等国规定，只要不出医疗事故，就不会受到干涉。中医药虽然传播到世界160多个国家和地区，但普遍难以打入国际医药的主流市场，大部分只能在华人圈子里使用。即使在中医药有合法身份的国家，中医药还普遍属于替代医疗，不能与西医药平起平坐。而中药真正地走向国际，是指中药以处方药的身份走出去，而不是以保健食品的身份走出去，需要进入对方的主流医疗体系，但现在我们距离这个要求还很远。

中医药难以被世界接受，一个主要的原因是理论不对接。西医强调因果关系，中医强调相互关系。中医很像现在流行的“大数据”的分析处理思路，望闻问切，全方位观察病人，注重个性化治疗。几千年的临床经验，涉及更庞杂的数据，难以追求十分精准，但综合起来有实际效果。中医以临床实践为基础，形成了辨证论治个体化治疗的体系。阴阳、虚实，这些现代人很难说清的中医概念，尽管从生物医学角度还很难回答“为什么”，但是借助大数据的理念与技术方法，可以从调节人体健康状态的角度回答“是什么”和“怎么治疗”。大数据的意义是指导人们该怎么做，而不是限制人来思考为什么会这样，当然，思考为什么会这样的那部分人也是必需的。

了解了西医和中医难以调节的沟通障碍后，刘平教授没有害怕畏缩，而是大胆探索，不在理论机制上过分纠结，而是选择以“疗效”作为共识的标准，在西医治疗的盲区，用临床科学数据说话，证明中药复方的特有疗效。

破冰中药国际化

扶正化瘀胶囊（片）自2002年在中国上市起，便被广泛用于临床并证实对肝纤维化治疗明确有效。迄今为止，扶正化瘀胶囊（片）已获得17项国内外专利，包括5项国际专利。

2006年扶正化瘀片通过美国FDA审批，免Ⅰ期临床、直接获批进入抗慢性丙型肝炎肝纤维化的美国Ⅱ期临床研究。该研究为随机、双盲、空白安慰剂平行对照、多中心研究，以肝穿刺病理活检为金标准，在患者治疗前后进行2次肝穿刺活检，以肝组织学为主评价药物抗肝纤维化的疗效，并结合肝纤维化血清学标志物、肝功能、生活质量等进行综合疗效与安全性评价。共在美国加州大学戴维斯医学院、贝勒医学院等9个中心进行，结果共筛选249例，符合条件的入组患者118例，共81例（试验组38例，对照组43例）完成48周治疗前后肝活检。研究显示，在治疗中重度美国丙肝后肝纤维化患者中，扶正化瘀片有良好的安全、耐受及稳定性和改善肝纤维化效果，可以开展进一步研究。在此基础上，该研究即将进入美国Ⅲ期临床试验。

40多年的循证之路充满了挑战，但正是深入的基础研究与世界级的临床科学实践奠定了扶正化瘀胶囊（片）现代中药典范地位。西方医学界尚无经临床研究证明确实有效的抗肝纤维化西药，但刘平教授带领的研究团队发现肝纤维化是可逆转的。肝纤维化的病理机制复杂，牵涉诸多病理环节。西药为单一化合物制成，只能作用于肝纤维化形成的某一环节，即单靶点的研究模式在抗肝纤维化治疗药物的研发中遇到困难。而中药在抗纤维化方面则发挥了其优势，因其入血成分的多样性，可以多途径、多靶点对肝纤维化形成中的诸多环节发挥作用。扶正化瘀片美国Ⅱ期临床研究的顺利完成，有望打破西方医学界至今无抗肝纤维化药物的窘境，给肝纤维化治疗带来突破和希望。有望使扶正化瘀片成为在国际主流医药市场上市的中成药，成为中药现代化、国际化、标准化的成功范例。