1,3,4-噻二唑衍生物的合成与应用

马成章, 黄绍军, 李　超

(1.昆明理工大学材料科学与工程学院;2.昆明理工大学分析测试研究中心，昆明 650093)



1,3,4-噻二唑衍生物的合成与应用

马成章1, 黄绍军2*, 李超1

(1.昆明理工大学材料科学与工程学院;2.昆明理工大学分析测试研究中心，昆明 650093)

摘要：综述了近年来几种1,3,4-噻二唑衍生物包括典型的2,5-位取代衍生物的主要合成方法及应用。1,3,4-噻二唑衍生物作为环境友好的极压抗磨剂、杀菌杀虫剂、植物生长调节剂、除草剂以及高效低毒的抗菌药物，在工业、农业、医药等领域都将显示出诱人的应用前景。

关键词：1,3,4-噻二唑；衍生物；合成；应用

l,3,4-噻二唑是一类含有S和N原子的五元杂环化合物，具有紧密稳定的化学结构，其衍生物主要是以2,5位上的氢被取代以后的形式存在，这类1,3,4-噻二唑衍生物在工业、农业、医药等相关领域用途非常广泛。本文总结了几种典型的1,3,4-噻二唑衍生物及其2,5位取代衍生物的合成方法，并对1,3,4-噻二唑衍生物的用途进行了介绍。

一、1,3,4-噻二唑类衍生物的合成

1,3,4-噻二唑衍生物具有特殊性能，已被广泛应用于医药、材料、农药等领域。其中部分衍生物已经进入工业化生产阶段。目前主要有以下几种比较成熟的1,3,4-噻二唑衍生物合成方法：

方法一：以酰肼及取代酰肼类化合物为原料来制备1,3,4-噻二唑衍生物[1]，反应过程如图 1：

图1　2,5-二取代-1,3,4-噻二唑

方法二：利用二硫化碳与氨基腙或硫酰肼缩合得到巯基取代的1,3,4-噻二唑衍生物[2]，反应如图2：

图2巯基取代的1,3,4-噻二唑衍生物的合成

方法三：在浓硫酸、磷酸或乙酸催化下，腙、氨基硫脲或1-酰基-4-取代氨基硫脲脱水生成2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑衍生物[3]，反应如图 3：

图3　2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑衍物的合成

方法四：微波辐射近几年也被利用到噻二唑的合成中。李政等人利用微波辐射，在一定条件下使1,5,-二酰基硫代卡巴肼脱水环化，从而简单、快捷的合成了2-酰肼基-5-取代-1,3,4-噻二唑[4]，反应过程如图 4。

图4　2-酰肼基-5-取代-1,3,4-噻二唑的合成

方法五：由于超声波可以加快反应速度、提高反应产率、降低反应温度及反应条件，李英俊等人利用超声波辐射与相位转移催化联用技术即一锅法合成2,5-二取代-1,3,4-噻二唑衍生物[5]，反应过程如图 5。

图52-(1-萘乙酰氨基)-5-芳氨甲基-1,3,4-噻二唑化合物的合成

在上述五种1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法中，方法四操作简单，方法五的反应条件比较温和，而且这两种方法反应产率高、时间短，相对其他三种合成方法具有一定优越性。

二、1,3,4-噻二唑2,5位取代衍生物

1,3,4-噻二唑是一类具有明显的共轭效应和芳香效应的化合物，其2,5位含有多个反应活性位点，所以2,5位上的取代基可以参与很多化学反应，是有机合成和药物化学中的重要的中间体，因此，对其2,5位修饰，进一步衍生出更多的化合物有着重大意义。本文将介绍常见的2,5-二巯基-1,3,4-噻二唑(DMTD)、5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇(AMT)以及最新的1,3,4-噻二唑2,5位取代衍生物的合成方法。

(一)2,5-二巯基-1,3,4-噻二唑(DMTD)合成

吕军文等[6]采用三乙胺(TEA)作为催化剂合成DMTD反应产率高达90.01%，其反应机理如图 6：

图6　2,5-二巯基-1,3,4-噻二唑的合成

Salimon等[7]以吡啶、水合肼和二硫化碳反应制得DMTD，但是其成本过高，而且有难处理的副产物生成，产率不高。高永健等[8]通过硫酸肼和二硫化碳反应DMTD，产率为82.5%。付蕾等[9]用复合催化剂合成DMTD，在最佳反应条件下，产率高达92%，同时，该反应副反应少、反应时间短、碱用量少，对比可知，该方法为合成DMTD的最优方法。其反应过程如图 7：

图7　2,5-二巯基-1,3,4-噻二唑的合成

(二)5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇(AMT)的合成

(1)实验室：CS2与氨基硫脲反应，脱去一分子的H2S，可得AMT ，如图8。

图8　AMT的合成

(2)工业生产：硫氰酸铵、硫酸肼缩合重排的双硫脲，再经环合得ATM，如图9。

图9　ATM的合成

(三)最新1,3,4-噻二唑2,5位取代衍生物的合成

方法一：通过对5-氨基-2-巯基-1,3,4-噻二唑上的巯基、氨基及杂环上的N原子进行修饰，李文有等[10]合成了新型1,3,4-噻二唑衍生物，如图10。

方法二：依据Michael反应原理，王富军[11]等人通过亚乙烯基双膦酸四乙基酯与2-胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑反应，不同量反应物，合成了不同的产物，如图11。

图10　新型1,3,4-噻二唑衍生物的合成

图11　含有双膦酸酯基的1,3,4-噻二唑衍生物的合成

近几年来1,3,4-噻二唑2,5位取代衍生物被人们日渐重视，越来越多的科学工作者投入其中，相信在不久的将来会合成出更多的性能优越的新型1,3,4-噻二唑2,5位取代衍生物。

三、1,3,4-噻二唑类衍生物的应用

(一)1,3,4-噻二唑衍生物在工业上的应用

1,3,4-噻二唑衍生物在工业上主要被用作润滑油脂极压抗磨剂, 在氧化铜等矿物浮选方面也有一定的应用。

润滑脂添加剂中, 最重要的是极压抗磨剂，以二烷基二硫代磷酸和二烷基二硫代氨基甲酸的重金属盐最为常见。目前使用较广泛的润滑油添加剂是二烷基二硫代磷酸锌(ZDDP)，但随着现代机械性能的不断提高和环境方面的要求日益苛刻，例如；在新的ILSAC GF-4规格草案中，规定磷的含量不超过0.08%[12，13]。1,3,4-噻二唑衍生物不含磷和重金属元素，而且为无灰型添加剂，是环境友好的极压抗磨剂。1,3,4-噻二唑衍生物不仅能克服由于添加传统添加剂而导致的摩擦副表面烧结或划伤、热稳定性差等问题[14-17]，而且它与有机钼添加剂具有良好的抗磨、减磨协同作用[18]，从而使得1,3,4-噻二唑衍生物用作润滑脂极压抗磨剂越来越受到关注。胡建强[19]等人将聚乙二醇与2,5-二巯基-1,3,4-噻二唑二聚物(DMS2)保持温度在50-55 ℃之间反应，反应一段时间后冷却，经洗涤、过滤得到2,5-二巯基-1,3,4-噻二唑-聚乙二醇(DMS2-G1)复合添加试剂，实验表明，DMS2-G1作为润滑脂添加剂具有优良极压性能和腐蚀抑制性；刘琳[20]等人以2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑为原料，通过反应合成了2-苄基巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(TM)，实验表明，TM具有良好的抗磨减摩性能。然而，1,3,4-噻二唑衍生物在抗磨减摩性能方面也存在着不足，即硫与金属表层形成边界膜之前，会有一个短暂腐蚀磨损的过程[21,22]，因此这将是未来1,3,4-噻二唑衍生物在抗磨减摩性能方面的一个研究方向。

1,3,4-噻二唑衍生物对于氧化铜矿物的浮选具有明显的活化作用。这是由于1,3,4-噻二唑衍生物中N、S杂原子具有较强的配位能力，其中以含巯基的1,3,4-噻二唑衍生物配位能力尤其突出。昆明冶金研究院赵援教授等人研究DMTD的盐类,发现并提出了一种氧化铜矿物浮选新方法[23], 用DMTD 的碱金属盐作为活化剂, 黄药作捕收剂, 来浮选氧化铜矿石, 在此基础上制成了一种浮选活化剂，目前该活化剂已批量生产供矿山使用。

(二)1,3,4-噻二唑衍生物在农业上的应用

1,3,4-噻二唑衍生物在农业上主要被用作植物生长调节剂、杀菌剂、杀虫剂和除草剂。农药的研发主要是以杂环化合物为主，其中含N杂环和含S杂环占专利半数以上，但是同时含N、S的化合物研究较少。

1,3,4-噻二唑衍生物含有的“氮-碳-硫”结构能够作为活性中心，可以螯合生物体内的某些金属离子，具有良好的组织细胞膜通透性，这类化合物透过植物细胞膜，可以调节植物生长。龚银香等[24]利用活性基团拼接的方法，合成了6个含芳氧烃基的1,3,4-噻二唑类化合物。并通过生物实验证明，大部分化合物具有较好的植物生长调节活性，其中以2-氨基-5-间氯苯氧乙基-1,3,4-噻二唑表现出较好的生长素活性并且接近于吲哚乙酸。

1,3,4-噻二唑衍生物具有杀菌、杀虫活性由来已久。王守信[25]等人将1,3,4-噻二唑和1,2,3-噻二唑连接到同一分子中，合成一类新的1,2,3-噻二唑联1,3,4-噻二唑环衍生物，通过大量实验表明，该类衍生物对幼虫具有一定的杀死效果，尤其是1,2,3-噻二唑联1,3,4-噻二唑环，当浓度达到5 μg/mL时，能100%杀死蚊幼虫，其结构如图12。车超[26]通过将吡啶、1,3,4-噻二唑和酰胺拼联到同一分子中，得到了2-氨基-5-(2-氯吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑衍生物，实验表明，该衍生物对葡萄白腐病菌有一定的抑制作用。

图12　1,2,3-噻二唑联1,3,4-噻二唑环

1,3,4-噻二唑还具有除草活性。卞王东等[27]以冰醋酸为环化剂，将N-芳酰氨基-5-氟代糠酰硫脲环化得到1,3,4-噻二唑环的5-氟代苯基糠酰胺类化合物，其结构如图13。实验表明大部分化合物具有较好的除草活性，在100 mg/L的浓度下对单子叶植物、双子叶植物、茎的抑制率均超过90%。段文贵等[28]以磷酸为催化剂，通过中间体1-去氢枞酰基-4-取代基氨基硫脲(结构如图14)的关环反应，合成得到目标产物5-去氢枞基-2-取代氨基-1,3,4-噻二唑，其结构如图15，实验表明，所有化合物均对油菜表现出良好的抑制作用。

图13　1,3,4-噻二唑环的5-氟代苯基糠酰胺类化合物

(三)1,3,4-噻二唑衍生物在医药上的应用

1,3,4-噻二唑衍生物是一类含有N、S原子的具有较高生物活性的杂环化合物，常作为药物中间体来合成具有拮抗、抗癌活性的药物。

作为医药的中间体，1,3,4-噻二唑具有很高的药理活性和生物活性，是一类高效低毒拮抗剂。李英俊等[29]在咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑核上引入苯并噻唑啉酮/2-苯并噁唑啉酮结构，从而得到一类新型2,6-二取代-咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物。实验表明，该类化合物对β2-AR(β2-肾上腺素受体)具有比较明显的拮抗作用，其中2,6-二取代-咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物(结构如图 16)的拮抗效果为最佳，能够达到70%。

图14　1-去氢枞酰基-4-取代基氨基硫脲

图15　5-去氢枞基-2-取代氨基-1,3,4-噻二唑

图162,6-二取代-咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物

近几年来在癌症治疗的领域中涌现出大量具有不同化学结构，不同作用方式的新型抗癌药物，其中1,3,4-噻二唑类衍生物在新兴抗癌领域表现较为抢眼。邹霞娟等[30]通过ATDA的母体修饰后得到N1-(5-取代基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N3-苯基-脲类化合物，实验表明，该化合物对LEWIS肺癌细胞、HL-60白血病、BGC-823胃癌、Bel-7402肝癌和KB鼻咽癌均表现出一定的抗癌活性，尤其对LEWIS肺癌细胞具有极强的抑制作用。巯基上的氢原子被取代形成硫醚后，抗癌活性更加突出，张耀州等[31]用2-巯基-5-苯基-1,3,4-噻二唑与β-氯苯丙酮取代后与水合肼缩合得相应单腙，然后再与芳香醛缩合得系列噻二唑硫醚双腙类化合物，实验结果表明，其带供电子基的衍生物对白血病具有良好的抗癌作用。

四、展望

随着人们对1,3,4-噻二唑类衍生物研究的不断深入，越来越多的新型1,3,4-噻二唑衍生物将会被科学工作者合成出来，其应用领域也将越来越广，将会在重金属污染、废水处理、构建高光电转换效率的有机太阳能电池材料[32]、摄影工作、发光材料[33]等方面有较多应用。1,3,4-噻二唑衍生物的聚合物具有比1,3,4-噻二唑衍生物更优越的性能，对其研究将会为聚合物新材料的合成、组装和功能化提供技术支持，特别是能扩展导电聚合物在环境保护领域的应用，为深度处理重金属污染提供新的方法。最近，本文作者所在课题组采用简单的化学氧化聚合法获得了一系列1,3,4-噻二唑衍生物的聚合物，聚合物具有较长的分子链，优良的耐溶剂性和热稳定性。而且，考虑到单体聚合后，生成的聚合物单位分子中的功能基团含量大大提高，可以推测，1,3,4-噻二唑衍生物的聚合物对重金属吸附和抗菌能力也将大大提升。因此，1,3,4-噻二唑衍生物的聚合物将是未来新型的多功能有机聚合物材料领域的一个新的发展方向。

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(责任编辑夏侯国论)

收稿日期：2016-05-18

基金项目：国家自然科学基金项目(批准号51363012), 昆明理工大学人才引进科研启动项目(KKSY201232041),昆明理工大学测试基金(2014ZX01, 2014ZX03, 2014ZX05, 20151022, 20150122)

作者简介：黄绍军，男，昆明理工大学分析测试研究中心讲师，博士。

中图分类号：TQ252.1

文献标识码：A

文章编号：1674-0408(2016)02-0017-06

1,3,4-Thiadiazole Derivatives

MA Cheng-zhang1, HUANG Shao-jun2*, LI Chao1

(1.School of Materials Science and Engineering, 2.Research Center for Analysis and Measurement;Kunming University of Science and Technology, Kunming 650093, China)

Abstract：The development of synthesis and application of several kinds of 1,3,4-thiadiazole derivatives including typical 2,5-position substituent in recent years was reviewed. 1,3,4-Thiadiazole derivatives were used as environmentally friendly anti-wear agents at extreme pressure, sterilization insecticides, plant growth regulators, herbicides and efficient antimicrobial drugs with low toxicity. It can be predicted that these derivatives have a promising application prospect in the fields of industry, agriculture and medicine.

Key words：1,3,4-Thiadiazole; derivatives; synthesis; application