不同剂量川芎嗪辅助手术治疗老年人突发脑梗死的预后研究

呼建民，王述莲，刘献增



·论著·

不同剂量川芎嗪辅助手术治疗老年人突发脑梗死的预后研究

呼建民，王述莲，刘献增

100141北京市，武警北京市总队第三医院内一科(呼建民)，检验科(王述莲)；北京大学人民医院神经功能科(刘献增)

【摘要】目的探讨不同剂量川芎嗪辅助手术治疗老年人突发脑梗死对预后的影响。方法选取2012年6月—2014年12月武警北京市总队第三医院诊治的110例老年突发脑梗死患者，采用随机平行对照的方法将患者分为对照组和治疗组，各55例。两组患者均行基础治疗及腰椎穿刺或腰大池置管引流术，对照组给予大剂量川芎嗪注射液辅助治疗，川芎嗪注射液160 mg加入0.9%氯化钠溶液250 ml中静脉滴注；治疗组给予小剂量川芎嗪注射液辅助治疗，川芎嗪注射液40 mg加入0.9%氯化钠溶液250 ml中静脉滴注。两组均治疗14 d。观察两组患者治疗后疗效及神经功能缺损评分，测定血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与溶血磷脂酸(LPA)水平，并记录治疗期间不良反应发生情况。结果治疗后，治疗组和对照组的有效率分别为96.4%(53/55)和80.0%(44/55)，治疗组有效率高于对照组(χ2=6.445，P<0.05)。治疗前，两组神经功能缺损评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，治疗组神经功能缺损评分低于对照组(P<0.05)；两组治疗后神经功能缺损评分均低于同组治疗前(P<0.05)。治疗前，两组AngⅡ、LPA水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，治疗组AngⅡ、LPA水平均低于对照组(P<0.05)；两组治疗后AngⅡ、LPA水平均低于同组治疗前(P<0.05)。两组在治疗期间均未出现出血、发热、皮疹、肝肾功能损伤等不良反应。结论相对于大剂量，小剂量川芎嗪辅助手术治疗老年人突发脑梗死能更加有效地改善神经功能，提高疗效，安全性较好，其作用机制可能与促进血浆AngⅡ与LPA表达下调有关。

【关键词】脑梗死；药物剂量；川芎嗪；老年人；血管紧张素Ⅱ；溶血磷脂酸类

呼建民，王述莲，刘献增.不同剂量川芎嗪辅助手术治疗老年人突发脑梗死的预后研究[J].中国全科医学，2016，19(20)：2390-2394.[www.chinagp.net]

HU J M，WANG S L，LIU X Z.Prognosis of elderly patients with sudden cerebral infarction after surgical treatment aided by different doses of ligustrazine[J].Chinese General Practice，2016，19(20)：2390-2394.

脑梗死属于中医学中风病的范畴，是危害人类生命与健康的常见病和多发病。特别是老年人突发脑梗死的病死率在15.0%左右，50%～70%的存活患者遗留瘫痪、失语等严重残疾[1-2]。突发脑梗死的病因主要是动脉粥样硬化，其次为高血压、糖尿病和血脂异常等，临床主要表现为对侧偏盲、偏瘫、偏身感觉障碍等[3]。突发脑梗死的病灶包括中心坏死区和围绕中心坏死区的缺血半暗带两部分，其中缺血半暗带还存在侧支循环，因此在短时间内改善脑代谢，神经元可保持存活状态以及恢复生理功能，改善预后[4]。中医认为突发脑梗死因元气虚损、行血无力而血瘀，血瘀成实、缺血成虚、虚实同存，为此在治疗中需要攻补同施，活血化瘀通络并注重养血行血[5]。中药川芎性味辛，可散寒邪，通经络，畅血脉，而基础及临床研究的进步，使得中药制剂川芎嗪注射液得到了广泛应用[6]。在脑梗死的药物治疗中，如果中药制剂应用剂量少，不会起到很好的治疗效果。而剂量过大必然加重原发脑损伤，甚至引起新的脑损害，严重影响治疗效果及患者预后[7-8]。本研究具体探讨了不同剂量川芎嗪辅助手术治疗老年人突发脑梗死对预后的影响，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2012年6月—2014年12月武警北京市总队第三医院诊治的110例老年突发脑梗死患者，纳入标准：突发脑梗死严格参考1996年我国脑血管病学术会议一致通过的《各类脑血管病诊断要点》标准[9]；符合中医诊断的中风，辨证属于血瘀型中风；年龄≥60岁；观察期为急性期；预计生存期≥3个月；急诊入院时间≤12 h；同意配合治疗且得到医院伦理委员会的批准。排除标准：合并胸、腹部脏器损伤者；合并有严重心、肺、肝、肾疾病者；不愿意配合治疗者；过敏体质或对川芎嗪过敏者；妊娠或哺乳期妇女。采用随机平行对照的方法将患者分为对照组和治疗组，各55例。两组患者性别、年龄、急诊入院时间、格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分、体质指数等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1　两组患者基线资料比较

注：a为χ2值；GSC=格拉斯哥昏迷量表

1.2治疗方案基础治疗：给予20%甘露醇注射液125 ml，2次/d；积极使用第三代头孢预防感染；尼莫地平针50 ml微泵入，病情稳定后改尼莫地平片60 mg口服，1次/d；三磷腺苷(ATP)40 mg、辅酶A 200 U、维生素B60.1 g、10%氯化钾15 ml加入10%葡萄糖注射液500 ml静脉滴注，1次/d；甲氰咪呱0.4 mg加入0.9%葡萄糖注射液20 ml静脉滴注，1次/d；所有患者病情相对稳定后行腰椎穿刺或腰大池置管引流术，释放血性脑脊液。

对照组：给予大剂量川芎嗪注射液(无锡市第七制药有限公司，批号00102101)辅助治疗，川芎嗪注射液160 mg加入0.9%氯化钠溶液250 ml中静脉滴注，1次/d，用药14 d[3]。

治疗组：给予小剂量川芎嗪注射液辅助治疗，川芎嗪注射液40 mg加入0.9%氯化钠溶液250 ml中静脉滴注，1次/d，用药14 d[3]。

1.3观察指标疗效标准：参考《临床常见疾病诊疗标准》中脑梗死的疗效评价标准[10]，基本治愈：病残程度0级，临床症状基本消失，语言功能恢复正常；显著改善：病残程度1～3级以及治疗后神经功能缺损评分比治疗前降低21分及以上，临床症状好转，语言功能基本恢复；无变化：治疗后神经功能缺损评分比治疗前降低8分，瘫肢肌力无改善，语言障碍同前。基本治愈+显著改善=有效。

神经功能缺损评分：所有患者在治疗前后进行神经功能缺损评分，参考《脑卒中临床神经功能缺损程度评分标准》进行判定[5]。

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与溶血磷脂酸(LPA)测定：所有患者在治疗前后空腹抽取肘静脉血8 ml，0.5 h内以800 r/min离心5 min，离心半径15 cm，取上清液1.5 ml，采用酶联免疫吸附双抗体夹心法测定AngⅡ与LPA水平，试剂盒由北京赛驰生物科技有限公司提供，严格按照说明书进行操作。

安全性观察：观察两组在治疗期间出现的不良反应情况，记录症状程度、发生频率、持续时间并分析原因。

2结果

2.1两组疗效比较治疗后，治疗组和对照组的有效率分别为96.4%(53/55)和80.0%(44/55)，治疗组有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=6.445，P<0.05，见表2)。

表2　两组治疗后疗效〔n(%)〕

2.2两组神经功能缺损评分比较治疗前，两组神经功能缺损评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，治疗组神经功能缺损评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗后神经功能缺损评分均低于同组治疗前，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

Table 3Comparison of scores of neurological function defect scale between the two groups before and after treatment

组别例数治疗前治疗后t配对值P值对照组5520.2±8.016.4±7.3 9.456 <0.05治疗组5520.2±8.712.6±5.018.566<0.05t值<0.00110.234P值>0.05<0.05

2.3两组血浆AngⅡ与LPA水平比较治疗前，两组AngⅡ、LPA水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，治疗组AngⅡ、LPA水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗后AngⅡ、LPA水平均低于同组治疗前，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

表4　两组治疗前后血浆AngⅡ与LPA水平比较

注：Ang Ⅱ=血管紧张素Ⅱ,LPA=溶血磷脂酸

2.4不良反应经过观察，两组在治疗期均未见出血、发热、皮疹、肝肾功能损伤等不良反应。

3讨论

随着我国人口的老龄化，老年人突发脑梗死已成为临床常见疾病之一，是威胁老年人群生命及生活质量的主要疾病之一[11]。近年来我国的流行病学资料表明，我国城市中老年人脑梗死的年发病率、年死亡率和时点患病率分别为220/10万、150/10万、800/10万左右，全国每年新发脑梗死患者约为200万人，给老年人的生活和劳动带来极大的不便和痛苦[12]。多发性脑梗死和脑动脉硬化是引起突发脑梗死的主要原因，其病理过程即为脑缺血，即脑梗死引起的局部脑组织血液供应障碍，导致脑组织缺血缺氧损害而出现的神经功能障碍[13]。现代研究显示脑动脉血流中断持续5 min，神经元就会发生不可逆性损害，出现脑梗死[14]。

老年人突发脑梗死是一种复杂多变的病种，其治疗必须采取多环节、多途径、多靶点综合救治措施，才能取得最大疗效[15]。当前在治疗上主要是一般治疗，包括对并发症的处理、溶栓、抗凝、降纤、脑保护、降颅内压等。中医药治疗脑梗死主要运用活血化瘀通络的方法，可获得不错的疗效。研究显示川芎嗪具有舒张血管的作用，可通过环鸟苷酸(cGMP)介导促进血管内皮细胞释放；也能够降低细胞内Ca2+浓度，从而引起血管平滑肌舒张；也可以加速缺血细胞热休克蛋白70(HSP70)基因在转录和翻译水平的表达，从而使HSP70合成增多，起到对神经元的保护作用[16]。本研究治疗后，治疗组与对照组的有效率分别为96.4%和80.0%，治疗组有效率明显高于对照组。通过分析，认为大剂量川芎嗪可诱发高钾去极、钠通道失活的豚鼠乳头状肌产生慢反应电位及收缩；小剂量川芎嗪可减少心肌细胞Ca2+内流，起到更好的治疗作用[17]。

老年人突发脑梗死是一种严重危害人类健康的常见病，伴随脑梗死相关基础研究的不断深入，对患者进行对症治疗可显著降低患者神经损伤，使脑梗死的致残率和病死率显著下降。而川芎嗪具有明显降低血脂及降压作用，加速胆固醇在体外的转化，可能还增加高密度脂蛋白对血中胆固醇的转化[18]。川芎嗪注射液也可抑制白介素8(IL-8)的合成和释放，从而阻断IL-8与炎性反应及氧自由基之间的恶性循环及连锁反应[19]。本研究显示，两组治疗后神经功能缺损评分均明显下降，同时治疗后治疗组的神经功能缺损评分明显低于对照组。可能是由于小剂量川芎嗪能有效引发机体的炎性反应，减少静脉壁白细胞黏附，抑制细胞聚集，防止血液黏滞度升高等，从而促进神经功能的改善。

AngⅡ在中枢神经系统中发挥着神经递质的作用，与脑梗死的病情进展密切相关。在中枢神经系统中AngⅡ可促进谷氨酸摄取，也可抑制突触前膜摄取γ-氨基丁酸(GABA)，间接延长了GABA对突触后膜GABA受体的作用。LPA是目前已知的结构最简单的甘油磷脂，其主要由活化的血小板和低密度脂蛋白在轻度氧化过程中产生和释放，活化的血小板是LPA的主要来源[20]。LPA可促进成纤维细胞增生和炎性细胞的存活，加重血管损伤，促进动脉粥样硬化形成，进一步加重动脉粥样硬化。本研究显示两组治疗后血浆AngⅡ与LPA水平均明显下降，同时治疗后治疗组血浆AngⅡ与LPA水平低于对照组。主要是由于小剂量川芎嗪能拮抗LPA诱导炎性反应等导致神经元损伤的作用；也能更加有效改善微循环，增加组织的血流量，抑制血小板聚集和抗血栓的形成。同时两组在治疗期间均未见出血、发热、皮疹、肝肾功能损伤等不良反应，也说明川芎嗪注射液在治疗的过程中，能够抑制内皮细胞-白细胞的黏附，减少血栓形成，减轻炎性反应而发挥脑保护作用[21]。

总之，相对于大剂量，小剂量川芎嗪辅助手术治疗老年人突发脑梗死能更加有效改善神经功能，提高治疗疗效，安全性较好，其作用可能与促进血浆AngⅡ与LPA表达下调有关。

作者贡献：呼建民进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；呼建民、王述莲进行试验实施、评估、资料收集；刘献增进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

参考文献

[1]张绍刚，张美艳，李国玉，等.2011年天津地区军队部分离休干部慢性病用药情况调查[J].解放军医药杂志，2012，24(10)：50-53.

ZHANG S G，ZHANG M Y，LI G Y，et al.Chronic disease medication in part of army retirees in Tianjin in 2011[J].Medical & Pharmaceutical Journal of Chinese People′s Liberation Army，2012，24(10)：50-53.

[2]刘琛，王育琴，沈芊，等.老年脑梗死住院患者治疗用药合理性分析[J].药物不良反应杂志，2014，16(6)：336-340.

LIU C，WANG Y Q，SHEN Q，et al.Analysis on rationality of drug application in elderly inpatients with brain infarction[J].Adverse Drug Reactions Journal，2014，16(6)：336-340.

[3]LEI H，ZHAO C Y，LIU D M，et al.l-3-n-Butylphthalide attenuates β-amyloid-induced toxicity in neuroblastoma SH-SY5Y cells through regulating mitochondrion-mediated apoptosis and MAPK signaling[J].J Asian Nat Prod Res，2014，16(8)：854-864.

[4]罗艳华，谢雁鸣，杨薇，等.基于真实世界的舒血宁注射液治疗脑梗死患者临床用药特征分析[J].中国中药杂志，2014，39(18)：3499-3503.

LUO Y H，XIE Y M，YANG W，et al.Analysis of clinical use of Shuxuening injection in treatment of cerebral infarction based on real world[J].China Journal of Chinese Materia Medica，2014，39(18)：3499-3503.

[5]SAKAMOTO T，KANO H，MIYAHARA S，et al.Efficacy of nafamostat mesilate as anticoagulation during cardiopulmonary bypass for early surgery in patients with active infective endocarditis complicated by stroke[J].J Heart Valve Dis，2014，23(6)：744-751.

[6]张国珍，郑维红，梁戎.川芎嗪对急性脑梗死模型大鼠硫化氢、血浆胆红素和氧化低密度脂蛋白水平变化及意义[J].中国生化药物杂志，2015，7(3)：28-31.

ZHANG G Z，ZHENG W H，LIANG R.Significance of Ligustrazine on acute cerebral infarction rat model and its changes on hydrogen sulfide，plasma bilirubin and oxidized low density lipoprotein level[J].Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics，2015，7(3)：28-31.

[7]GANDHI P U，MOTIWALA S R，BELCHER A M，et al.Galectin-3 and mineralocorticoid receptor antagonist use in patients with chronic heart failure due to left ventricular systolic dysfunction[J].Am Heart J，2015，169(3)：404-411，e3.

[8]马云枝，刘政伟，沈晓明.通脉舒络胶囊联合针刺治疗气虚血瘀型脑梗死64例[J].中医研究，2014，27(4)：14-16.

[9]中华医学会全国第四届脑血管病学术会议组.各类脑血管病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，26(6)：379.

[10]房宏林.临床常见疾病诊疗规范[M].北京：北京医科大学/中国协和医科大学联合出版社，1995.

[11]WANG X，WANG L，SHENG X，et al.Design，synthesis and biological evaluation of hydrogen sulfide releasing derivatives of 3-n-butylphthalide as potential antiplatelet and antithrombotic agents[J].Org Biomol Chem，2014，12(31)：5995-6004.

[12]马文华.川芎嗪注射液对急性脑梗死的疗效及对血清CRP的影响[J].浙江临床医学，2014，16(5)：789-790.

[13]GLADSTONE D J，DORIAN P，SPRING M，et al.Atrial premature beats predict atrial fibrillation in cryptogenic stroke：resaults from the EMBRACE trial[J].Stroke，2015，46(4)：936-941.

[14]徐丰，刘泽晶，王爱华，等.舒血宁注射液联合丹参川芎嗪对脑梗死恢复期的疗效观察[J].中国现代药物应用，2015，7(6)：172-173.

[15]刘洛同，明扬，陈礼刚，等.当归多糖与川芎嗪不同配比对大鼠脑缺血再灌注损伤神经可塑性的影响[J].中国生化药物杂志，2015，7(3)：36-38.

LIU L T，MING Y，CHEN L G，et al.Neuroplasticity effects of compatibility of angelica sinensis polysaccharide and tetramethylpyrazine on cerebral ischemia/reperfusion injury in rats[J].Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics，2015，7(3)：36-38.

[16]KIM Y J，CHOI N K，KIM M S，et al.Evaluation of low-dose aspirin for primary prevention of ischemic stroke among patients with diabetes：a retrospective cohort study[J].Diabetol Metab Syndr，2015，7：8.

[17] 王铁柱，黄萍.506例注射用盐酸川芎嗪不良反应分析[J].安徽医药，2015，15(3)：610-612.

WANG T Z，HUANG P.Adverse drug reaction caused by ligustrazine hydrochloride：an analysis of 506 cases[J].Anhui Medicine and Pharmaceutical Journal，2015，15(3)：610-612.

[18]CAO J，MIAO Q，MIAO S，et al.Tetramethylpyrazine(TMP)exerts antitumor effects by inducing apoptosis and autophagy in hepatocellular carcinoma[J].Int Immunopharmacol，2015，26(1)：212-220.

[19]韩大伟.盐酸川芎嗪粉针治疗急性脑梗死的疗效[J].中国实用医刊，2014，41(8)：102-103.

[20]KNAPE T，FLESCH D，KUCHLER L，et al.Identification and characterisation of a prototype for a new class of competitive PPARγ antagonists[J].Eur J Pharmacol，2015，755：16-26.

[21]CLARK A，HEMMELGARN T，DANZIGER-ISAKOV L，et al.Intravenous pentamidine for Pneumocystis carinii/jiroveci pneumonia prophylaxis in pediatric transplant patients[J].Pediatr Transplant，2015，19(3)：326-331.

(本文编辑：贾萌萌)

Prognosis of Elderly Patients With Sudden Cerebral Infarction After Surgical Treatment Aided by Different Doses of Ligustrazine

HUJian-min，WANGShu-lian，LIUXian-zeng.

DepartmentofInternalMedicine，theThirdHospitalofChinesePeople＇sArmedPoliceForces，Beijing100141，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the influence of different doses of ligustrazine used in surgical treatment on elderly patients with sudden cerebral infarction.MethodsFrom June 2012 to December 2014，we selected 110 elderly patients with sudden cerebral infarction who received diagnosis and treatment in the Third Hospital of Chinese People′s Armed Police Forces.Random parallel control method was used to divide patients into control group and treatment group，with 55 patients in each group.All patients were given basic treatment and lumbar puncture or lumbar cistern drainage.Control group was given high-dose ligustrazine injection adjuvant therapy with intravenous drip of 160 mg of ligustrazine and 250 ml of 0.9% sodium chloride injection，and the treatment group was given low-dose ligustrazine injection adjuvant therapy with 40 mg of ligustrazine and 250 ml of 0.9% sodium chloride injection.Both groups received the therapies for 14 days.Efficacy and neurological function defect scale of the two groups were observed，and the levels of AngⅡ and LPA were determined.Adverse reactions during treatment were recorded.ResultsAfter treatment，the effective rates of treatment group and control group were 96.4%(53/55) and 80.0%(44/55)，with treatment group higher than control group(χ2=6.445，P<0.05).Before treatment，the two groups were not significantly different in the scores of neurological function defect scale(P>0.05)；after treatment，treatment group was lower than control group in the scores of neurological function defect scale(P<0.05)；the two groups had lower scores of neurological function defect scale after treatment than that before treatment(P<0.05).Before treatment，the two groups were not significantly different in the levels of AngⅡ and LPA(P>0.05)；after treatment，treatment group was lower than control group in the levels of AngⅡ and LPA(P<0.05)；the two groups had lower levels of AngⅡ and LPA than those before treatment(P<0.05).The patients did not have adverse reactions of bleeding，fever，rash and liver and kidney function damage.ConclusionCompared with higher dose of ligustrazine，lower dose of ligustrazine used in the surgical treatment on elderly patients with sudden cerebral infarction can effectively improve neurological function and therapeutic effect and has safety.Its effect may be related with the down-regulation of AngⅡ and LPA levels.

【Key words】Drug dosage；Ligustrazine；Aged；Brain infarction；Angiotensin Ⅱ；Lysophospholipids

基金项目：北京大学人民医院研究与发展基金资助项目(RDC2010-06)

通信作者：王述莲，100141北京市，武警北京市总队第三医院检验科；E-mail:wjsyjyk@163.com

【中图分类号】R 743.33

【文献标识码】A

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.20.006

(收稿日期：2015-05-04；修回日期：2016-01-11)