左炔诺孕酮储库型阴道环的制备及释药机制的研究

张 倩 宁美英

·基础研究·

左炔诺孕酮储库型阴道环的制备及释药机制的研究

张 倩1，2宁美英1＊

1.国家卫生计生委科学技术研究所药物和医用材料研究中心（北京，100081）；2.北京协和医学院研究生院

目的：探讨左炔诺孕酮（LNG）储库型阴道环的制备方法及影响药物释放因素。方法：采用注塑成型法制备LNG基质型阴道环，加热硫化法包裹控释膜，将其制备成储库型阴道环；通过单一变量法，以21d的释放行为为标准考察影响药物释放的因素。结果：与基质型阴道环相比，储库型阴道环的相对突释（第1天突释量／平均日释放量）更小，符合零级释放；MED－6382硅橡胶制备的阴道环的硬度及释放行为均优于HY－E系列硅橡胶制备的阴道环；当改变控释膜厚度时，随着控释膜厚度的增加，释放速率降低；载药量在0.625%～2.500%范围内的变化对释放速率的影响不太明显，但随着载药量的增加，药物释放更加平稳；在载药量相同的条件下，药芯长度为整环1／1、1／2、1／4的储库型阴道环的体外释放速率随着药芯长度的减小而减慢，但r值有逐渐增加的趋势；在阴道环中加入不同类型的添加物后，药物的释放速率均升高。结论：可以通过调整阴道环的结构、硅橡胶材料、控释膜厚度、药芯长度、添加物组成，调节LNG储库型阴道环的释放行为，在21d内达到理想的控释。

左炔诺孕酮；阴道环；硅橡胶；控释

阴道环（IVR）是由硅橡胶弹性体或热塑性材料制成的环状阴道给药装置，可在阴道中长期缓慢释放药物，通过阴道黏膜吸收进入血液循环，发挥局部或全身作用［1－2］。目前，阴道环的研究主要集中在甾体类药物及抗人类免疫缺陷病毒（HIV）药物的研究［3］。与左炔诺孕酮（LNG）避孕药具（片剂、滴丸、皮下埋植剂、宫内节育器）等相比具有以下优点：避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度［1］；避免多次给药，不需要特殊训练或专业人员参与即可自行取放，提高了使用的顺应性；药物缓慢平稳释放，避免了血药浓度的峰谷变化，减少了副作用的发生。目前上市的阴道环产品大多以硅橡胶为载体，这源于硅橡胶良好的生物相容性和耐受性［4］。本研究以硅橡胶为载体材料，采用注塑成型法制备LNG缓释阴道环，研究其处方及制备工艺，并探讨药物从硅橡胶中释放过程中除扩散系数（DSIL）及溶解度（DSIL）［5－6］以外的其他影响药物释放因素，为开发LNG长效阴道环提供理论依据，同时为其他药物阴道环的研究提供参考。

1 材料与方法

1.1 药品与试剂

LNG（批号：70801509004，秦皇岛紫竹药业有限公司）；MED－6382液体硅橡胶（批号：70726，美国Nusil Technology），辛酸亚锡（批号：70726，美国Nusil Technology）；C6－165硅橡胶（批号：0005308947，美国道康宁公司），Q7－4765硅橡胶（批号：0006934680，美国道康宁公司）；HY－E7645硅橡胶（批号：N15120710，深圳市红叶杰科技有限公司）；HY－E7650硅橡胶（批号：N15120710，深圳市红叶杰科技有限公司）；二氧化钛（批号：1002792，北京化学试剂公司）；聚乙二醇4000（批号：P8205，北京索莱宝科技有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮K30（批号：20130505，国药集团化学试剂有限公司）；冰醋酸（批号：20160516，北京化工厂）。

1.2 仪器

ZRS－8G智能溶出仪（天津天大天发科技有限公司）；QLB－25D／Q平板硫化机（上海双翼橡塑机械有限公司）；X（S）K－160炼胶机（上海双翼橡塑机械有限公司）；Sartorius－BT 224S电子天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）；CSR－4－10超纯水机（北京爱斯泰克科技开发有限公司）；阴道环模具（北京

东洛机电有限责任公司）；Waters 2695高效液相色谱仪，Waters 2487紫外检测器，Waters 2414柱温箱，自动进样器，Empower色谱工作站（Waters公司）；LD－A数显式邵氏硬度计（温州山度仪器有限公司）。

1.3 阴道环的制备

1.3.1 LNG基质型及储库型阴道环的制备［7－9］采用注塑成型技术制备阴道环。称取8g MED－6382液体硅橡胶，加入适量的LNG原料药搅拌混匀，然后按比例加入辛酸亚锡（硅橡胶：辛酸亚锡＝100：0.5）混合均匀，转入50ml的塑料注射器中，注射到阴道环模具中。混合物在80℃的烘箱中硫化30 min即可得到LNG基质型阴道环，环外径为50 mm，横截面直径为4mm。以C6－165、Q7－4765固体硅橡胶为材料制备控释膜，将C6－165或Q7－4765硅橡胶混炼成厚度为1.0mm的薄膜，并包裹到基质型阴道环的外部，在125℃的平板硫化机上硫化10min，即得LNG储库型阴道环。同法可制备控释膜厚度为0.8mm及1.2mm的阴道环。

1.3.2 国产液体硅橡胶制备LNG储库型阴道环 用国产液体硅橡胶制备阴道环同样采用注塑成型技术。称取HY－E7645硅橡胶的A、B组分各4.0g混合均匀，加入适量的LNG原料药混匀后，转入50 ml的塑料注射器挤入模具中，在80℃的烘箱中硫化30min，得到基质型阴道环。同法包裹厚度为1.0mm的C6－165控释膜后加热硫化，即得HYE7645硅橡胶制备的LNG储库型阴道环。同法制备HY－E7650硅橡胶储库型阴道环。

1.3.3 不同药芯长度的LNG储库型阴道环的制备按1：1的比例将C6－165硅橡胶的A、B组分别在炼胶机上混炼，压制成厚度为2.0mm的薄膜，将其切成长条填充于模具中，于125℃热压硫化10min，得到C6－165空白阴道环。然后取长度为整环1／2的基质型阴道环含药段与1／2空白阴道环拼成整环，并在含药段包裹厚度为1.0mm的C6－165空白膜，在125℃硫化10min，即得药芯长度为整环1／2的LNG储库型阴道环。同法制备药芯长度为整环1／4的LNG储库型阴道环。

1.3.4 含添加物的LNG储库型阴道环的制备 在MED－6382硅橡胶混合物中加入一定量的PEG4000、二氧化钛或PVP－K30混合后。同法制备成含添加物的LNG储库型阴道环。

1.4 LNG储库型阴道环的体外释放度试验

1.4.1 释放度测定的色谱条件 实验采用高效液相色谱法（HPLC）进行LNG阴道环体外释放度的测定。色谱条件参考2015版药典LNG含量测定项的要求，并对柱温进行调整，以适应实验环境。色谱条件：色谱柱Diamonsil C18（2）（250mm×4.6 mm，5μm，北京迪马欧泰科技发展中心）；流动相为乙腈－水（70：30，v／v）；流速1.0ml／min；进样体积20μl；检测波长240nm；柱温35℃。

1.4.2 标准曲线的建立 按HPLC法测定浓度分别为0.05、0.1、0.2、0.5、1、2μg／ml的系列标准溶液，以峰面积（A）对浓度（C，μg／ml）进行线性回归，得到标准曲线方程A＝58770C＋1300，r＝0.9999，线性范围为0.05～2μg／ml。

1.4.3 释放介质的选择 女性阴道内的体液pH值为3.8～4.2［10］，考虑到不同pH条件对药物体外释放度的影响，实验对LNG原料药在纯水、pH4.0的醋酸盐缓冲液的溶解度进行了考察。称取过量的LNG原料药，置于具塞锥形瓶中，分别加入纯水、pH4.0的醋酸盐缓冲液各100ml，置于磁力搅拌器上，于2、4、8、12、24h取样，过0.45μm的微孔滤膜，按照1.4.1中的色谱条件测定峰面积，计算溶解度，实验各平行3组。结果表明，LNG在纯水和pH4.0的醋酸盐缓冲液中的溶解度分别为1.1± 0.02μg／ml、3.1±0.02μg／ml。考虑到与体内环境的相关性，本实验选择pH4.0的醋酸盐缓冲液为释放介质。

1.4.4 体外释放度试验 采用溶出度与释放度测定法（中国药典2015版）进行体外释放试验。实验前用细尼龙丝将LNG阴道环固定于溶出仪转桨上，以250ml pH4.0的醋酸盐缓冲液为释放介质（满足漏槽条件），温度为37℃，转速为50r／min，每24h取样2ml，并更换释放介质，样品经0.45μm的滤膜滤过，取续滤液，得到待测样品。

1.5 影响药物体外释放的因素考察

1.5.1 阴道环的结构对药物释放的影响 在载药量相同的条件下，制备LNG基质型及储库型阴道环，比较两种类型的阴道环在体外21d内的释放行为，并对累积释放量－时间进行线性拟合。

1.5.2 不同硅橡胶材料对药物释放的影响 载药量相同的情况下，分别以MED－6382、HY－E7645、HYE7650硅橡胶为材料制备LNG储库型阴道环，比较不同载体材料制备的阴道环在体外21d内的释放行为。

1.5.3 不同膜材料对药物释放的影响 载药量相同的情况下，分别以C6－165、Q7－4765硅橡胶为控释膜材料制备LNG储库型阴道环，比较不同控释膜材料制备的阴道环在体外21d内的释放行为。

1.5.4 控释膜厚度对药物释放的影响 载药量相同的情况下，制备控释膜厚度为0.8、1.0、1.2mm的LNG储库型阴道环，比较不同控释膜厚度的阴道环在体外21d内的释放行为。

1.5.5 载药量对药物释放的影响 在硅橡胶材料、控释膜厚度相同的情况下，制备不同载药量的LNG储库型阴道环，比较不同载药量的阴道环在体外21d内的释放行为。

1.5.6 药芯长度对药物释放的影响 在硅橡胶材料、控释膜厚度、载药量相同的情况下，制备不同药芯长度的LNG储库型阴道环，比较不同药芯长度的阴道环在体外21d内的释放行为。

1.5.7 不同添加物对药物释放的影响 制备含不同添加物的LNG储库型阴道环，比较含有不同添加物的阴道环在体外21d内的释放行为。

1.6 统计学方法

采用美国食品药物管理局（FDA）推荐使用的f2相似因子法评价单因素考察实验中体外释放度的差异。相似因子的计算公式如下：

其中Rt、Tt分别为参比样品、试验样品t时的释放度，n为取样点的数目。f2值越接近100，相似程度越高。当f2＜50时，认为两种制剂的体外释放行为的差异有统计学意义；当50≤f2≤100时，认为两种制剂的体外释放行为差异无统计学意义，释放行为相似。采用SPSS 19.0进行数据处理，通过t检验对释放量进行统计学分析，若P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 阴道环的结构对药物释放的影响

LNG基质型、储库型阴道环体外21d的释放行为结果显示，基质型阴道环的平均日释放量（累积释放量／时间）高于储库型阴道环（P＜0.05），但其第1天的突释量也明显高于储库型阴道环（P＜0.05），释放不够平稳，见图1。对实验结果进行分析发现，基质型阴道环的相对突释（第1天突释量／平均日释放量）＞1，其释放行为不符合零级释放特征（r＜0.99）。相比而言，储库型阴道环的药物释放平稳，可实现LNG在21d内的零级释放（r＞0.99）。两条释放曲线的相似因子f2为29.85（＜50），因此两种结构的LNG阴道环释放差异有统计学意义。见表1。

图1 LNG基质型阴道环与储库型阴道环的体外释放曲线（A）及累积释放曲线（B）（n＝3）

表1 LNG基质型阴道环与储库型阴道环的体外释放结果（n＝3）

2.2 不同硅橡胶材料阴道环对药物释放的影响

3种硅橡胶材料制备的LNG储库型阴道环的体外释放结果表明，在21d内均可达到零级释放（r＞0.99），MED－6382硅橡胶制备的阴道环的平均日释放量高于另外两种阴道环。3种阴道环的相对突释量，MED－6382硅橡胶制备的阴道环第1天基本无突释现象，HY－E系列硅橡胶制备的阴道环则存在突释现象。采用邵氏硬度计测定阴道环硬度，MED－6382硅橡胶制备的储库型阴道环的硬度优于HY－E系列硅橡胶阴道环。见表2。

表2 不同硅橡胶材料制备的LNG储库型阴道环的体外释放结果（n＝3）

2.3 不同控释膜材料对药物释放的影响

两种控释膜材料制备的LNG储库型阴道环的体外释放结果表明，阴道环在21d内的释放行为均符合零级释放（r＞0.99）。另外，两种阴道环的平均日释放量接近，第1天的突释量也接近，均无突释现象（P＞0.05）。对释放结果进行分析，二者的相似因子f2为99.97，因此两种膜材的阴道环在21d内的累积释放行为相似不存在统计学差异（f2＞50）。见表3。

表3 不同控释膜制备的LNG储库型阴道环的体外释放结果（n＝3）

2.4控释膜厚度对药物释放的影响

3种控释膜厚度的LNG储库型阴道环的体外释放结果如图2所示，随着控释膜厚度的增加释放速率逐渐降低，在21d均可达到零级释药（r＞0.99）。且第1天的释放量均低于平均日释放量，无突释现象产生。见表4。

2.5 载药量对药物释放的影响

不同载药量的LNG储库型阴道环的体外释放结果显示，5种载药量的阴道环在21d内均可达到零级释药（r＞0.99）。随着载药量的增加，r值有逐渐增加的趋势，即释放过程更加平稳。另外，随着载药量的增加，平均日释放量有增加的趋势，但不明显，5种载药量的阴道环均未出现突释现象，药物释放平稳。见图3、表5。

图2 不同膜厚的LNG储库型阴道环的体外释放（n＝3）

图3 不同载药量的LNG储库型阴道环的体外累积释放（n＝3）

表4 不同控释膜厚度的LNG储库型阴道环的体外释放结果（n＝3）

表5 不同载药量的LNG储库型阴道环的体外释放结果（n＝3）

2.6 药芯长度对药物释放的影响

不同药芯长度的左炔诺孕酮储库型阴道环体外21d的释放结果表明：3种药芯长度的阴道环在21d内释放平稳，随着药芯长度的减小，释放速率逐渐降低（图4），3种药芯长度阴道环的释放行为均符合零级释药（r＞0.99），且随着药芯长度的减小，相对突释量增加，但r值有逐渐增加的趋势，即释放过程更加平稳，见表6。

2.7 含不同添加物储库型阴道环对药物释放的影响

含不同添加物的LNG储库型阴道环的体外释放结果表明，含惰性添加物阴道环的释放速率均高于不含添加物的阴道环，见图5A。各阴道环在21d内均符合零级释放（r＞0.99），含添加物的阴道环第1天的突释量均不明显，见图5B，表7。

图4 不同药芯长度的LNG储库型阴道环的体外释放曲线（n＝3）

表6 不同药芯长度的LNG储库型阴道环的体外释放结果（n＝3）

图5 含不同添加物的LNG储库型阴道环的体外释放曲线（A）及累积释放曲线（B）（n＝3）

表7 含不同添加物的LNG储库型阴道环的体外释放结果（n＝3）

3 讨论

3.1 阴道环药物的释放机理

药物从硅橡胶阴道环中的释放主要取决于药物在硅橡胶中的DSIL及CSIL。公式①和②分别为基质型阴道环与储库型阴道环中DSIL、CSIL与释放量的关系。

其中，Q为单位面积的累积释药量（mg·cm），A为载药量（mg·cm），t为时间（d），hsheath为控释膜的厚度（cm）。

由公式①可知，药物从基质型阴道环中的释放主要基于扩散和渗透作用，其释放行为与DSIL、CSIL以及A有关。释放过程可分为三步：①药物以过饱和状态分散于硅橡胶弹性体中；②药物以一定的速度由聚合物内层逐步扩散至外层；③外层药物释放进入周围环境。在释放过程中，药物在硅橡胶中维持过饱和状态，阴道环外层的药物首先释放，逐渐产生空白载体区，内层药物在扩散和渗透作用下逐步向外部迁移。在释放初期，药物释放需要通过的路径较短、药物浓度高，因此，释放速率较快，表现出突释（图1A）。随着时间的延长，空白载体区的厚度逐渐增加，药物释放需要通过的路径变长，同时环中药物含量降低，释放速率也逐渐降低，整个释放过程不够平稳，不符合零级释放。

由公式②可知，药物从储库型阴道环中的释放与DSIL、CSIL以及hsheath有关。其释放过程可分为三步：①药物从晶格中分离；②药物分子溶于硅橡胶弹性体中；③药物分子在扩散作用下通过基质层、外层控释膜最终进入溶出介质中［7］。药物从阴道环中的溶出释放过程并不是简单的透过单纯硅橡胶的扩散过程。硅橡胶中常含有硅藻土，其在增加硅橡胶强度的同时，使药物在硅橡胶中的扩散路径变得弯曲、复杂，从而影响药物的扩散、溶出过程。在储库型阴道环中，阴道环因外层控释膜的存在，释放路径延长。另外，药物在控释膜中的扩散速率低于基质层中，因此药物从储库型阴道环中的释放速率远低于基质型阴道环。随着药物释放，药芯中空白载体区增加时，药物在基质环与控释膜扩散度的差异使其能够在控释膜内侧维持一定浓度，保证药物的平稳释放［11］。储库型阴道环的累积释放量与时间成线性关系，即符合零级释放，可在一定的释药周期内平稳释药。

3.2 硅橡胶材料对药物释放的影响

不同硅橡胶材料由于其自身理化性质、交联反应类型、交联密度的差异以及药物在其中溶解度和扩散度的不同，导致药物从阴道环中释放的行为有所不同。可以通过考察药物在不同液体硅橡胶（加成型或缩合型）的释放差异，筛选最优处方。

3.3 控释膜厚度对药物释放的影响

由公式②可知储库型阴道环中药物的释放速率与控释膜的厚度成反比。随着控释膜厚度的增加，内层药物分子通过基质芯的扩散速率不变，但需要通过的扩散路径延长，单位时间内释放的药量降低，即释放速率降低［12］。由实验结果可知，随着控释膜厚度增加，相对突释降低，分析认为当控释膜达到一定厚度时，药物分子在第1天通过控释膜的量有限，释放量较低，随着时间的延长药物分子持续扩散通过控释膜，释放速率逐渐升高并达到一个稳定速率。

3.4 载药量对药物释放的影响

理论上，随着载药量的增加，硅橡胶载体中的药物分布密度增加，同时释放速率也会相应增加。而依据公式②，在储库型阴道环中，药物的释放速率与载药量无明显关系。在本研究中载药量的增加对释放速率的影响亦不明显，但随着载药量的增加，r值有逐渐增加的趋势。在储库型阴道环中起控释作用的主要是外层控释膜，在药物释放过程中，膜内侧药物维持过饱和状态，以一定的速度通过控释膜，进入释放介质。分析认为，药物的释放速率与其在硅橡胶中的DSIL及CSIL有关，当药物与硅橡胶材料一定时，这两个参数一定，因此，药物从阴道环中的释放存在一个极大值，即控释膜中具有固定数目的释放通道，在释放通道未达到饱和时，随着载药量的增加，释放速率增加。而当载药量达到饱和状态后，过多的药物无法及时释放，释放速率将会趋于一极值，表现为载药量的增加对释放速率的影响不明显［13］。另外，当载药量增加时药物在控释膜内侧维持饱和状态的时间更长，因此药物释放更加平稳。

3.5 药芯长度对药物释放的影响

载药量相同时，随着药芯长度的减小，释药面积减小，导致释放量也减少。另外，1／1的阴道环因释药面积大，释放初期的释放速率较高，形成空白载体区的速度较快，至释放后期时，释放路径延长，药物密度降低，释放速率逐渐降低，因此释放的平稳度（r值）会低于1／2、1／4阴道环。

3.6 添加物对药物释放的影响

药物从硅橡胶阴道环中的释放过程可以看作是一种“跳跃”机制［14］，溶解的药物分子存在于载体材料的一个“空隙”中，当连接相邻“空隙”的临时通道的打开时，如果药物的扩散速率合适，药物分子将通过通道进入相邻“空隙”，完成“跳跃”过程，然后临时通道关闭，药物分子被另一个“空隙”包围。当无其他添加物时，药物从阴道环中的释放是通过跳跃机制实现的，当在阴道环制备过程中加入某些惰性添加物后，“跳跃”过程的路径或速度可能会受到影响，从而影响释放速率。Kajihara等［15］的研究表明，在阴道环中添加水溶性物质，可以在其吸水膨胀和溶出过程中，为药物分子的释放提供通道，提高释放速率；而难溶性物质作为添加物时，会阻碍药物在硅橡胶中的扩散，降低释放速率。本研究对含有TiO2、PVP－K30、PEG4000添加物阴道环的体外释放行为进行了考察，其体外释放结果显示，含水溶性惰性添加物PVP－K30、PEG4000的两种阴道环第1天略有突释，平均日释放速率略高于不含添加物的阴道环，这与Kajihara等［15］的研究结果一致。而含难溶性添加物TiO2的阴道环的体外释放速率也高于不含添加物的阴道环，这与Kajihara的理论相反，需要进一步实验研究。

综上所述，可以通过调整阴道环的结构、硅橡胶材料、控释膜厚度、药芯长度、添加物组成，调节LNG储库型阴道环的释放行为，在21d内达到理想控释。

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［责任编辑：张 璐］

Study of preparation and release mechanism of levonorgestrel reservoir－type intravaginal rings

ZHANG Qian1，2，NING Meiying1＊
1.CentreofDrugsandMedicalPolymerMaterials，NationalResearchInstituteforFamilyPlanning，Beijing，100081；2.GraduateSchoolofPekingUnionMedicalCollege
＊Correspondingauthor：NINGMeiYIing，mayning999＠126.com

Objective：To investigate the preparation of levonorgestrel（LNG）reservoir－type intravaginal rings（IVRs）and the factors affecting drug release of IVRs.Method：The matrix－type vaginal rings were manufactured by reaction injection molding method，and controlling sheath of the reservoir－type IVRs were prepared by heating vulcanization method.Moreover，the factors influencing release behavior were investigated by single variable method based on drug release rates of 21days.Result：The study showed that compared with matrix－type IVRs，reservoir－type IVRs greatly reduced the relative burst（day 1burst／mean daily release rate）and reached zero－order release.The hardness and steady release characters of LNG IVRs made by MED－6382silicone elastomer was better than that made by HY－E series silicone elastomer.When changed the thickness of the controlling sheath，drug release rate decreased with the thickness of controlling sheath increased.When the drug loading was between 0.6－2.5%，the release rate of drug wasn＇t effected obviously.However，with the increase of drug loadings，drug release process was more stable.As the decrease of drug cores length（1／1，1／2，1／4），IVRs showed decreasing release rates and more stable release profiles，but the value had a tendency to increase gradually.After using different kinds of additives to IVRs，the drug release rate were all increased.Conclusion：The drug controlled release of LNG IVRs will achieve desired within 21days by adjusting the structure of IVRs，silicone materials，thickness of controlling sheath，length of drug cores and different additives.

Intravaginal ring；Silicone elastomer；Release

10.3969／j.issn.1004－8189.2016.12

“十三五”国家重点研发计划课题（2016YFC1000904）

2016－08－25

2016－11－09

＊通讯作者：mayning999＠126.com