脂肪细胞因子与运动的抗抑郁作用

薛香莉，刘微娜，漆正堂，季 浏



脂肪细胞因子与运动的抗抑郁作用

薛香莉1，2，刘微娜1，2，漆正堂1，2，季 浏1，2

脂肪组织被公认为是代谢和能量平衡的关键调节者，近年来，其内分泌功能备受关注。脂肪组织产生或分泌的脂肪细胞因子在脑部或中枢神经系统表达或富集，而抑郁症患者大脑高级神经功能紊乱伴随着许多脂肪细胞因子表达失衡，且许多抑郁症患者的血液脂肪细胞因子水平异常，提示，其可能成为抑郁症新型的生物标志物。规律的运动可调节大部分脂肪细胞因子(瘦素、脂联素、鸢尾素、爱帕琳肽、抵抗素、nesfatin等)的表达和分泌，进而调节中枢单胺类神经递质表达水平、HPA轴活性、中枢炎症反应、海马神经发生及神经营养因子表达、神经毒害物质代谢等，发挥其抗抑郁效应。进一步揭示脂肪细胞因子介导脂肪组织-脑组织“crosstalk”的多条路径并为运动防控抑郁症等精神疾病提供新视角。

脂肪细胞因子；抑郁；运动干预；瘦素、脂联素、鸢尾素、爱帕琳肽

脂肪组织是一个代谢十分活跃、功能非常复杂的内分泌器官。人体脂肪组织分泌几十种脂肪因子，对全身器官系统有重要的整合调节功能[76]。脂肪细胞因子分泌异常，能从多个层面影响中枢神经系统，如神经递质水平、神经内分泌功能、神经可塑性以及与行为有关的神经通路。因此，脂肪细胞因子在抑郁症发病机制方面有重要作用，可能是脂肪组织与脑组织之间、外周组织与中枢神经系统之间“crosstalk”的联系分子。运动对抑郁行为有积极改善作用[15]，但运动抗抑郁的潜在机制尚不完全清楚。研究发现，运动能调节瘦素(Leptin)、脂联素(Adiponectin)、鸢尾素(Irisin)、爱帕琳肽(Apelin)、抵抗素(Resistin)等多种脂肪细胞因子的表达和分泌。因此，脂肪细胞因子可能介导运动的抗抑郁机制，本文将对以上各种脂肪细胞因子介导的神经生物学机制加以阐释。如能筛选出“外周脂肪细胞因子”作为抑郁症液体活检、运动干预的生物标记，则可为研发外周作用型抗抑郁药，提高运动干预的精准性和有效性提供新靶点。

1 瘦素(Leptin)

Leptin是一种脂源性激素，从脂肪细胞分泌后，以16-kDa蛋白的形式进入血液循环，透过血脑屏障，进入脑内发挥作用，其作用主要通过Leptin受体介导。中枢神经系统存在大量的Leptin及其受体，这是Leptin信号调节大脑生理功能的物质基础[66]。Leptin受体主要位于与控制情绪、情感相关的脑区，如下丘脑、海马、大脑皮层和杏仁核。此外，还存在于脑干5-羟色胺(5-HT)能神经元。Leptin对抑郁行为作用的位点被认为是长型受体LepRb高度表达的大脑边缘结构。与此相一致的是，Leptin可诱导海马、齿状回、杏仁核等脑区中神经元激活标记物c-fos的表达，揭示Leptin对抑郁行为的作用与特定边缘脑区神经元活动之间的联系；全身系统Leptin注射的大鼠海马区c-fos表达显著增加，并在强迫游泳实验(FST)中表现出抗抑郁作用[46]。这表明，海马可能是循环Leptin发挥其情绪促进作用的靶点。急性应激对Leptin水平没有显著影响，但暴露于慢性应激下的大鼠血浆Leptin水平降低。2周慢性应激后的大鼠，对急性应激的反应是血浆Leptin水平快速下降[46]。动物研究表明，Leptin分泌异常以及Leptin抵抗都可能会导致抑郁行为[45,52]，而系统性注射Leptin具有类似抗抑郁药的效果[36,46]。临床研究也表明，Leptin水平减少与抑郁症之间存在相关性。重度抑郁症患者的血浆Leptin水平降低，脑脊液Leptin水平更低[79]，且这种降低与体重无关[37]。动物实验和临床研究都证实了Leptin的抗抑郁作用，表明脂肪细胞内分泌异常可能在抑郁症中发挥重要作用。

近年来，一系列研究揭示了Leptin介导抗抑郁作用的神经生理机制。1)Leptin能调节下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)功能。HPA轴亢进是一些抑郁症患者的共同特征，表现为促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)过量，皮质醇水平升高，皮质醇对促肾上腺皮质激素(ACTH)的应答过激[62]。Leptin治疗可减少ACTH的分泌和皮质酮对应激事件的应答，也可下调下丘脑室旁核(PVN)CRH的表达[12,33,55]，并减少下丘脑CRH的释放[10]。生长期大鼠注射Leptin能增加大鼠PVN和海马糖皮质激素受体的表达[63]。可见，Leptin能够在多个水平上调节HPA轴功能。2)Leptin能够促进海马神经发生。长期Leptin治疗可逆转慢性应激和过量糖皮质激素对海马神经发生的抑制作用，从而改善抑郁行为，其发挥作用的基础是GSK-3β/β-catenin信号通路[25]。Leptin与Leptin受体结合，激活PI3K/AKT信号传导途径，增加GSK3β在Ser9位点的磷酸化水平从而降低GSK3β活性。另一条平行的途径是，激活的LepRb募集JAK2，引发STAT3的磷酸化，STAT3磷酸化的结果是GSK3β活性降低。无论哪种途径导致的GSK3β活性降低，都会增加β-catenin的稳定性，并导致β-catenin的积累、促使其易位至细胞核，从而促进神经祖细胞增殖以及海马神经发生。3)Leptin可通过激活和调节线粒体代谢，发挥神经保护作用。Leptin通过激活AMPK、过氧化物酶体增殖物激活受体 γ(PPARγ)共激活因子(PGC)/PPAR途径，改善神经元线粒体功能[1]。研究发现，前脑谷氨酸能神经元的Leptin受体信号在调节抑郁相关行为中发挥关键作用。小鼠海马和前额皮质的谷氨酸能神经元LepRb特异性敲除，小鼠表现出快感缺失、行为绝望等抑郁行为，并且促使N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)诱导海马长时程抑制(LTD)，这一过程需要NMDA受体GluN2B激活，这种Leptin受体敲除的小鼠对GluN2B拮抗剂的抗抑郁作用高度敏感[29]。提示，Leptin受体信号可能在谷氨酸能神经元调节抑郁行为及突触兴奋性强度中发挥重要作用。此外，Leptin水平异常或Leptin抵抗可导致代谢变化，包括色氨酸代谢产物、犬尿氨酸途径以及神经肽[21]，进而导致抑郁症的发生。

研究证实，运动的抗抑郁机制与Leptin信号通路调节有关。慢性不可预见性温和应激(CUMS)可以引起大鼠前额皮质Leptin及其受体表达下降，而运动能够逆转CUMS导致的这一变化[44]。另有研究发现，跑轮运动能显著增加大鼠下丘脑LepRb蛋白表达水平[28]。游泳运动能够逆转大鼠高脂膳食引起的血清Leptin水平的显著升高，并使下丘脑LepRb水平升高，改善Leptin抵抗，其机制是长期运动引起细胞因子信号转导抑制因子3(SOC-3)表达降低，进而诱导LepRb绑定Leptin，激活下丘脑神经元黑素皮质素受体4(MC4R)，引起脑源性神经营养因子(BDNF)生成量增加，从而对神经发生、神经可塑性起促进作用[8]。多项研究证实，Leptin抵抗与抑郁症之间存在生物学联系。LepRb磷酸化调节JAK2/STAT3信号通路上的调节因子，从而介导Leptin的生理功能；炎性细胞因子ICK贯穿IKKβ/NFκB通路，这两条通路皆可被细胞因子信号传导抑制因子3(SOCS3)所抑制，而SOCS3可负调控Leptin信号，其升高是Leptin抵抗的重要标志。此外，运动还可逆转地塞米松引起的糖尿病大鼠血清Leptin水平增加，这一过程可能通过抑制HPA轴的激活介导；并且，运动能够提高糖尿病大鼠大脑皮质和下丘脑胰岛素和Leptin信号，逆转地塞米松调节的STAT3以及AMPK的磷酸化水平[61]。临床研究发现，一次性急性运动后血浆Leptin水平与能量消耗的多少密切相关；长期有氧运动使脂肪组织Leptin表达下降，但Leptin受体的表达增加，并使血中Leptin浓度降低，同时也改善了机体对Leptin的敏感性[3]。由此推测，运动后循环Leptin水平降低主要是受体脂含量下降的影响。运动主要通过上调Leptin受体的基因表达，改善Leptin抵抗作用发挥其抗抑郁作用。

2 脂联素(Adiponectin)

Adiponectin是脂肪细胞分泌的一种激素蛋白，是迄今为止发现的唯一一种在脂肪组织增加时分泌反而减少的脂肪细胞因子。在人类和啮齿动物中发现，Adiponectin水平过低与抑郁行为的发生密切相关。Adiponectin受体在动物大脑的多个区域表达，包括海马、下丘脑室旁核、下丘脑弓形区、大脑皮质神经元。Adiponectin受体1(AdipoR1)在脑垂体和迈内特基底核(Nuclecus Basalisof Meynert,NBM)中有丰富表达，而NBM与人的认知有密切关系[63]。人脑中有表达丰富的Adiponectin受体，那么，Adiponectin是否有可能从循环血液中转运到中枢神经系统与其受体结合并发挥作用呢？Spranger等[69]用3种不同的方法检测人脑脊液中的Adiponectin水平，并没有发现Adiponectin的存在。然而，Kubota等[38]发现，小鼠经静脉注射Adiponectin后，海马区AMPK活性增强，提示，外周Adiponectin通过血脑屏障在海马区激活AdipoR1及下游的AMPK信号途径。另外，Une等[74]发现脑脊液Adiponectin含量随血浆Adiponectin的增加而升高，呈现正相关；Li等[40]给Adiponectin敲除小鼠通过尾静脉外源性注射Adiponectin，发现Adiponectin可以透过血脑屏障，在脑脊液中可以检测到Adiponectin的存在。提示，一部分血液循环中的Adiponectin通过血脑屏障进入了中枢发挥其生理功能。因此，Adiponectin有可能作为中介者，使脂肪组织与大脑之间发生交互作用。

目前，多数研究支持抑郁患者的血清Adiponectin水平下降。Lehto等[39]发现，重度抑郁症(major depressive disorder，MDD)患者血清Adiponectin水平降低，这种降低具有抑郁特异性，与冠心病或代谢紊乱无关。另有研究表明，抑郁患者血浆Adiponectin水平低于健康个体，并且Adiponectin水平高低与抑郁症的严重程度显著相关，经抗抑郁治疗后Adiponectin水平可恢复[29,53]。糖尿病患者若伴有Adiponectin水平的下降，其患抑郁症的几率更大[22]。然而，Mamalakis等[48]人的研究发现，血清Adiponectin水平与抑郁症并没有显著相关。动物研究发现，社会失败应激(Chronic social defeat stress，CSDS)会导致小鼠血浆Adiponectin水平减少，进而出现快感缺失、习得性无助感增加等症状；小鼠侧脑室注射Adiponectin，可以减少强迫游泳和悬尾实验中的不动时间，产生抗抑郁作用；而侧脑室注射中和抗体清除Adiponectin，小鼠表现为社会厌恶感增加，对社会应激的敏感性增加[34]。这表明，抑郁症与低Adiponectin水平之间有着因果关系，其潜在机制值得进一步探讨。

Adiponectin能激活AdipoR1/AMPK信号通路，促进海马神经发生，介导运动的抗抑郁作用。研究发现，基因敲除Adiponectin削弱了运动促进海马神经元增殖的能力，同时削弱运动对海马AMPK磷酸化的促进作用。缺乏Adiponectin，运动不能发挥抗抑郁作用[82，83]。另有研究发现，Adiponectin杂合子小鼠(Adiponectin基因剂量不足)在应激后表现出习得性无助感增加等抑郁行为[34]，这是由于应激导致糖皮质激素分泌剧增，抑制Adiponectin基因的表达和分泌[22]；另一方面，Adiponectin杂合子小鼠在地塞米松处理时表现出对糖皮质激素负反馈不敏感，对促肾上腺皮质激素释放激素的刺激过度反应，导致HPA轴过度激活，从而引发抑郁[27,32,59]。Adiponectin还能激活p38MAPK使GSK-3β Ser389发生磷酸化，导致GSK-3β活性受抑制，进而促进成年海马神经干细胞/祖细胞增殖[19]。Adiponectin和Leptin共同参与GSK-3β/β-Catenin通路抑制GSK-3β活性，提示，二者可能有协同作用。目前已有证据表明，GSK-3β活性与情感障碍易感性增加密切相关，而抑制GSK-3β活性与抗抑郁药疗效相联系[14,42,57]。运动可使小鼠大脑Adiponectin水平升高，但对血清Adiponectin水平影响不大，原因可能是运动促进Adiponectin进入大脑，也可能是运动促使大脑中的脂肪细胞或神经组织产生了更多的Adiponectin[82,83]。综上所述，Adiponectin可能是运动促进神经祖细胞增殖、发挥抗抑郁作用的中介者，这也可以解释其他以海马神经发生被抑制、Adiponectin水平降低为特征的神经系统疾病，如糖尿病患者出现的认知能力下降。Adiponectin具有抗糖尿病和胰岛素增敏剂的特性，有望成为治疗抑郁症的潜在创新性手段，尤其是对那些合并糖尿病和糖尿病前期的抑郁症患者。

3 鸢尾素(Irisin)

鸢尾素(Irisin)是一种新发现的过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子(PGC-1α)依赖性肌肉因子。PGC-1α可转录激活骨骼肌中一种名为FNDC5的蛋白表达，FNDC5被蛋白酶水解生成一种新的肌肉因子——Irisin，并释放进入血液循环。有研究发现，Irisin也是一种脂肪因子，脂肪组织也表达FNDC5，分泌Irisin[51]。白色脂肪组织(WAT)，尤其是皮下脂肪组织分泌FNDC5，且WAT内FNDC5/Irisin的分泌模式与另一种脂肪因子Leptin类似。提示，FNDC5作为脂肪细胞因子发挥作用的可能[65]。Irisin被认为是一种运动激素，抑制肥胖和胰岛素抵抗的发生，是代谢性疾病防治的新靶点。

Irisin还可能是介导运动和脑健康的重要分子。运动对海马的调节与神经营养因子BDNF表达升高有关，BDNF可调控成年神经发生、突触生物合成和突触可塑性等多种神经元分子事件，从而参与抑郁症的病理过程[60]。PGC-1α通过提高转录因子ERRα转录活性调控小鼠皮层神经元FNDC5基因表达，提高FNDC5表达可促进海马BDNF表达[80]。因此，运动可通过PGC-1α/FNDC5/BDNF信号通路发挥其抗抑郁作用。研究发现，Irisin分泌受运动强度的影响。高强度训练后6 h血液Irisin浓度增加18%，19 h增加23%；与低等强度相比，高等强度运动时其增加的幅度更大[72]。不同运动方式对血浆Irisin浓度的影响不同。相比耐力与抗阻的混合运动，单纯的抗阻运动使血浆Irisin水平升高幅度更大[73]。急性运动显著提高循环Irisin水平，但是，12周的运动降低循环Irisin水平，提示，长期运动对增加循环Irisin水平并没有促进作用，且训练对发生褐变的皮下白色脂肪Irisin水平几乎没有影响[54]。Timmons等[71]观察到，6周高强度自行车运动或抗阻训练后骨骼肌FNDC5 mRNA表达并无变化。总之，尽管动物实验和神经元培养实验都证实FNDC5对BDNF表达的促进作用，但是，作为脂肪因子的Irisin在运动抗抑郁中的作用还有很多疑点。运动对FNDC5表达和血液Irisin水平的影响存在诸多不一致，此外，即便有研究证实运动升高血液Irisin水平，但其主要来源是否是脂肪组织还有待证实。

4 爱帕琳肽(Apelin)

Apelin是G蛋白耦联受体血管紧张素受体AT1相关的受体蛋白(putative receptor protein related to the angiotensin receptor AT1，APJ)的内源性配体。2005年，Wei等[78]研究发现，小鼠离体脂肪细胞有Apelin和APJ mRNA表达，并且3T3-L1细胞向脂肪细胞分化的过程中Apelin mRNA表达升高。Boucher等[17]的研究同样发现，人类和鼠类体外培养的脂肪细胞分泌并表达Apelin，并且白色脂肪组织Apelin mRNA水平高于棕色脂肪组织。由此确定了Apelin是一种脂肪因子。Apelin前体肽经过蛋白水解酶的作用，可以分解成几种不同长度的多肽片段，较常见的有Apelin-36、Apelin-17、Apelin-13和Apelin-12。Apelin具有调节能量代谢平衡、改善胰岛素抵抗、促进心脏发育以及正性肌力等作用，被视为预防和治疗Ⅱ型糖尿病、肥胖和心血管疾病的靶点。Apelin及其受体在下丘脑特别是视上核和室旁核高度表达，此外，也表达于海马齿状回、杏仁核、垂体、脑桥和延髓等大脑结构。Apelin及其受体在中枢神经系统如此广泛的表达，提示，其在中枢神经系统疾病中可能发挥重要作用。

采用强迫游泳和习得性无助实验评估侧脑室微量注射Apelin-13的抗抑郁效应，发现Apelin-13可显著性降低大鼠不动时间、增加攀爬时间、降低逃避失败次数，产生与抗抑郁药丙咪嗪类似的效果；海马微量注射APJ受体拮抗剂 Apelin-13(F13A)能显著阻断经侧脑室注射Apelin-13所引起的抗抑郁效应，提示，海马是Apelin-13发挥抗抑郁效应的一个关键脑区[2]。进一步研究发现，Apelin可以增强海马祖细胞的增殖、分化和新生细胞的存活，从而增强海马神经发生，缓解抑郁样行为[7]。抑郁的细胞因子假说认为，抑郁时炎症反应系统激活，机体释放大量炎性细胞因子(CK)。促炎细胞因子的高水平表达可诱发吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)催化色氨酸沿犬尿氨酸途径分解，导致喹啉酸(kynurenic acid， KYNA)累积，进而诱导海马神经元发生兴奋性毒性损伤。Apelin/APJ系统能激活细胞存活相关激酶，以时间和剂量依赖式激活海马区促进神经元存活的内源性信号通路Raf/ERK-1/2和AKT，且抑制细胞凋亡，对喹啉酸介导的兴奋性损伤有神经保护作用[56]。然而也有研究发现，侧脑室注射Apelin-13会剂量依赖性增加小鼠在强迫游泳和悬尾实验中的不动时间，引发抑郁样行为，且这一过程是由APJ受体和k-阿片受体介导，而不是促肾上腺皮质激素释放激素受体[47]。因此，Apelin与抑郁症之间的具体机制需要进一步探究。

目前，关于运动对中枢神经系统Apelin表达的研究鲜有报道，对血浆及其他组织的研究取得了一些进展。Besse-Patin等[13]发现，肌肉中Apelin mRNA表达水平训练后比训练前增加了一倍，并且cAMP和Ca2+上调了Apelin表达水平。Fujie等[24]发现，中老年人进行有氧运动后，血浆Apelin水平比运动前显著增加。与体重正常的妇女相比，肥胖妇女血浆Apelin水平显著升高；规律运动使身体质量指数和体脂重量同时降低时，可引起血浆Apelin水平显著降低[67]。运动改善抑郁行为是否与Apelin在中枢神经系统的生物学作用有关也是未来值得关注的课题。

5 其他脂肪细胞因子

Steppan等[70]人首先发现了一种由脂肪组织特异分泌的活性物质，因其能诱发胰岛素抵抗而得名“抵抗素”(Resistin)。关于Resistin与抑郁的相关研究数量有限且结果不一。有研究发现，人体Resistin水平与抑郁之间存在正相关关系[84]，但这种相关关系只发生在非典型抑郁症中，而不是指典型抑郁症状[39]。另一项研究发现，抑郁患者游离皮质醇水平与Resistin水平之间存在关联，抑郁患者接受治疗症状缓解后，Resistin水平下降[77]，原因可能是HPA轴活性降低[31,85]。小鼠注射糖皮质激素地塞米松后，白色脂肪组织Resistin mRNA表达及蛋白分泌增加，提示，HPA轴过度激活与Resistin分泌增加有关[68]。另有报道，Resistin抑制下丘脑多巴胺和去甲肾上腺素的释放，导致突触内单胺类神经递质含量减少，可能诱发抑郁症状[18]。动物研究发现，慢性应激结合孤养抑郁模型大鼠Resistin水平升高，而使用抗抑郁药物氟西汀干预后，Resistin蛋白表达下降[4]。此外，Resistin可能通过促进炎症标记物的表达，诱导血管炎症反应的发生，使星形胶质细胞、血管内皮细胞功能受损；而抗抑郁药物干预改善血管内皮功能，促进海马内环境稳态。同时，Resistin水平与海马体积呈负相关，血清Resistin水平的升高可能参与了海马体积的萎缩及糖尿病认知功能改变，进而推测Resistin也可能通过海马体积的变化参与抑郁症的发病机制[5]。综上，Resistin可能通过HPA轴功能调节、海马体积变化、机体炎症反应等参与抑郁症的发生发展。

核组蛋白2(NUCB2)是一种摄食调节因子，经酶剪切后形成3个片段，其中，Nesfatin-1是NUCB2发挥作用的关键区域。Nesfatin-1不仅参与摄食、能量代谢的调节，还与情感反应的中枢调控、抑郁症的发生密切相关。脂肪可能是外周产生Nesfatin-1的器官，小鼠和人类皮下脂肪组织中均有Nesfatin-1的高表达[49]。Nesfatin-1浓度与脂肪重量、体重之间存在正相关关系[75]。提示，Nesfatin-1是一种分布具有部位特异性的脂肪细胞因子。Nesfatin-1能以非饱和形式穿过血脑屏障，在下丘脑、杏仁核、中脑等一些与情感调控相关的脑区也广泛表达[58]。有研究表明，抑郁症患者血浆Nesfatin-1水平较正常人更高，且与抑郁严重程度呈正相关[11]。大鼠注射Nesfatin-1后，在强迫游泳中的不动时间增加，开场实验中的活动度和探索性行为减少，同时HPA轴过度激活，血浆皮质酮浓度增加、下丘脑CRH mRNA表达增加；长期注射Nesfatin-1使血浆IL-6和C反应蛋白(CRP)浓度增加，增加量与抑郁样行为、血浆皮质酮水平呈正相关，提示，外源性Nesfatin-1可以诱发免疫——炎症激活[26]。另有研究报道，脑内Nesfatin-1参与应激反应的调节。急性应激能够增加大鼠血浆及下丘脑Nesfatin-1表达，且其增加水平分别与血浆皮质酮及下丘脑CRH表达呈正相关[81]。此外，Nesfatin-1与中枢奖赏通路之间联系紧密。Nesfatin-1可使黑质中多巴胺能神经元超极化，降低多巴胺能神经元兴奋性[41]；而多巴胺神经元功能障碍是导致抑郁症患者快感缺失的重要神经生物学机制[43]。综上，Nesfatin-1可能通过激活HPA轴、诱发炎症反应、降低多巴胺能神经元兴奋性等导致抑郁行为。

目前有研究表明，运动可调节Resistin和Nesfatin表达。无论是有氧运动[35]，还是抗阻运动[16]，都可以降低血液中Resistin水平。有氧联合抗阻的运动形式对Resistin蛋白表达的影响优于单一的运动形式[9]。不同运动时间诱导大鼠Resistin表达存在差异，持续60 min的中等强度运动对Resistin蛋白表达的影响较为显著[6]。但也有研究发现，运动并未改变Resistin水平[30]。关于Nesfatin-1的研究发现，长期耐力训练可使大鼠血浆Nesfatin-1水平升高。但也有研究认为，以最大脂肪代谢强度运动任何时间，血浆Nesfatin-1水平都不会显著改变，而无氧运动会使血浆Nesfatin-1水平显著降低[50]。总之，运动对Resistin和Nesfatin的影响与运动方式以及运动者的个体因素有关。尽管血清Resistin、Nesfatin水平与抑郁症存在正相关，Resistin、Nesfatin可能通过HPA轴激活以及炎症激活诱导抑郁行为，但运动改善抑郁行为与Resistin、Nesfatin的关联性目前尚无研究证实。

6 总结与展望

6.1 总结

脂肪组织产生或分泌的脂肪细胞因子可调节中枢单胺类神经递质表达、HPA轴激活水平、中枢炎症反应、海马神经发生及神经营养因子表达、神经毒害物质代谢，从而发挥抗抑郁效应。临床研究和动物研究，均已证实运动能够改善抑郁行为；而规律运动能够调节大多数脂肪因子的表达。因此，脂肪细胞因子可能是运动抗抑郁的重要介导因子之一(图1)。本文综述了几个重要脂肪因子与抑郁症之间的相关性，以及这些脂肪因子介导抑郁行为的神经生物学机制认为，运动可通过调节脂肪组织的内分泌功能影响脂肪因子的表达、分泌，从而发挥抗抑郁作用。尽管运动对抑郁症患者脑功能紊乱的改善作用已经得到认可，但对其机制的研究主要集中于中枢神经系统的适应性变化，忽视了对生物体不同系统、不同组织，尤其是外周与中枢组织之间的联系。从当前的研究进展来看，脂肪细胞因子介导的运动抗抑郁机制具有以下特点：1)脂肪源性细胞因子或脂肪组织特异性分泌的细胞因子介导了运动的抗抑郁作用；2)脂肪组织内分泌紊乱导致这些脂肪因子表达异常，而运动能够纠正其异常表达；3)这些脂肪因子也在与情感调节相关的脑区广泛表达，脂肪组织能以自分泌、旁分泌或内分泌的方式作用于大脑；4)对中枢神经系统的作用过程中脂肪因子之间相互作用形成调节网络，从多个途径参与抑郁症的发病机制。

6.2 研究展望

当前研究表明，抑郁症与许多脂肪因子的血液含量有关，也有脂肪组织-脑组织“crosstalk”的相关研究证据。但仍存在一些急需解决的问题：1)当前多数研究仅显示运动对脂肪因子循环水平的影响，但运动是否调节了海马、前额皮质、杏仁核等与情感调节高度相关脑区的脂肪因子的表达？2)循环中的脂肪因子是否主要来源于脂肪组织？而这正是确立脂肪组织与脑组织之间对话机制的关键。3)脂肪组织可分泌或表达多种脂肪细胞因子，但运动对脂肪因子的内分泌调节是否具有靶向性或运动方式的相关性？各种脂肪因子在运动刺激下的表达和释放是如何整合的？ 4)Leptin、Adiponectin、Irisin、Apelin等脂肪因子外周水平的变化对中枢神经系统的作用机制是怎样的？因此，进一步探讨脂肪细胞因子在运动应激中的来源、循环路径、发挥中枢作用的细胞信号通路将有助于深入理解脂肪组织在抑郁症中扮演的角色。在运动改善脑健康的研究中，运动对脂肪组织内分泌调控的研究可能不容忽略。

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The Roles of Adipokines in the Antidepressant Actions of Exercise

XUE Xiang-li1，2，LIU Wei-na1，2，QI Zheng-tang1，2，JI Liu1，2

Adipose tissue is recognized as a key regulator of metabolism and energy balance,and its endocrine function has attracted more and more attention in recent years.Adipocytokines are expressed in the brain or central nervous system,and brain dysfunction is associated with the adipocytokines disorders in depressed patients.Moreover,the abnormal expression levels of blood adipocytokines in patients with depression suggests that adipocytokines may be considered as biomarkers in depression.Regular exercise can regulate the expression and secretion of most adipocytokines(such as leptin,adiponectin,irisin,apelin,resistin,nesfatin,et al.);moreover,exercise can improve the depression-like behaviors by regulating the expression levels of monoamine neurotransmitters,HPA axis activity,central inflammation,hippocampal neurogenesis and neurotrophic factor expression,and nerve poison metabolism.We hope to find some peripheral adipocytokines as depression biomarkers used for biopsy and further clarify the antidepressant effects of exercise.The findings are supposed to better understand the beneficial effects of exercise on brain function(brain-adipose tissue "crosstalk"),and suggest new targets for novel antidepressants research and personalized exercise intervention of depression.

adipocytokines;depression;exerciseintervention;leptin;adiponectin;irisin;apelin

1000-677X(2016)11-0066-09

10.16469/j.css.201611008

2016-04-28；

2016-08-23

国家自然科学基金资助项目(31300977)；上海市浦江人才计划项目(15PJC032)；《青少年健康评价与运动干预》教育部重点实验室建设项目(40500-541235-14203/004)。

薛香莉(1990-)，女，山东青岛人，在读硕士研究生，主要研究方向为抑郁症的运动干预，E-mail：xiangli1277@163.com；刘微娜(1978-)，女，辽宁铁岭人，副教授，博士，硕士研究生导师，主要研究方向为抑郁症的运动干预，E-mail：weina1978@126.com；漆正堂(1979-)，男，湖北黄冈人，高级工程师，博士，主要研究方向为线粒体运动适应与信号调控，E-mail：qzht79@163.com。

1. 华东师范大学 青少年健康评价与运动干预教育部重点实验室，上海 200241；2. 华东师范大学 体育与健康学院，上海 200241 1. Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention of Ministry of Education, East China Normal University, Shanghai 200241, China；2. School of Physical Education and Health Care, East China Normal University, Shanghai 200241, China.

G804.2

A