抗抑郁药的合理使用

诸索宇　施慎逊

中图分类号：R971.43文献标识码：A文章编号：1006－1533(2009)10－0441－04

抑郁症的高患病率(年患病率在2.7％～10.3％，终身患病率在7.8％～17.1％)、严重的社会功能损害(世界卫生组织估计到2020年抑郁症会成为第二大致残性的疾病)及由此造成的沉重疾病负担已成为重大的公共卫生问题，对抑郁症的早期识别、早期治疗是其防治的重点。由于抑郁症患者因伴发的躯体症状而首诊于综合性医院，综合医院医生使用抗抑郁药的机会也逐渐增多。因此，抗抑郁药的合理使用不仅仅是专科医生需要考虑的问题，也是综合医院医生需要考虑的问题。本文就综合医院医生如何合理使用抗抑郁药物进行讨论。

1当前使用的抗抑郁药

抑郁症的病因和发病机制至今尚未完全阐明，按抑郁症的神经单胺理论，中枢神经系统单胺类神经递质传递功能下降是抑郁症的主要病理改变。抗抑郁药物的研发和治疗已经历了几十年，早期发现了三环类抗抑郁药物如丙咪嗪，20世纪90年代又研发了一些新一代抗抑郁药物如选择性5－羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)。目前抗抑郁药物种类很多，临床医生在治疗抑郁症时可选择的余地较大。因此在临床的实际应用中，有必要遵循一定的原则来选择抗抑郁药物合理地使用。抗抑郁药的作用机理是通过提高中枢多巴胺(DA)、5－羟色胺(5－HT)、去甲肾上腺素(NE)神经递质的浓度而发挥作用的。根据各种抗抑郁药物不同的作用机制，目前上市的抗抑郁药物主要品种见表1。

2选择抗抑郁药取决的因素

如何选择和使用抗抑郁药对抑郁症整个的治疗方案至关重要，目前已经上市的抗抑郁药物很多，且都以抑郁症为适应证，但哪种抗抑郁药对实际临床工作中遇到的特定病人更适合?对综合医院医生来说是一个比较困难的选择。因此，临床医生在进行抗抑郁药物的选择时需要考虑多个方面的因素，主要包括抑郁障碍的亚型、疾病具体的表现、严重程度、治疗状况和家族史等。这些因素的综合判断对抗抑郁药物的选择很有意义，因为这些因素会影响到药物治疗的效果和不良反应。

3抑郁障碍发作期的抗抑郁药治疗

对于临床医生而言，在选择抗抑郁药物种类、加量、减量、换药、停药、合并用药等一系列的过程中有许多值得注意的地方。通常，由于治疗环境的不同(住院病人还是门诊病人，专科还是普通医院)、抑郁发作的症状以及类型不同、过去的用药情况及药物因素对当前抗抑郁药物的选择有决定性作用。对于综合性医院非专业医生，推荐使用高耐受性和药物相互作用不明显的抗抑郁药物，一般首选SSRIs类抗抑郁药物，或者其他新的不良反应少、容易接受的抗抑郁药物。应用的剂量，推荐从最低有效剂量开始，以确保较好的耐受性。如果没有不良反应，或者不良反应轻，可逐渐加量至常规的剂量(见表1)，直至症状缓解。

抗抑郁药物治疗早期对抑郁症状的评价很重要，因为患者早期对药物的反应及症状的改善是判断预后和确立之后的治疗方案的主要依据。一般认为在治疗后的前两周，如果缺乏疗效(改善<20％)则高度提示在接下来几周的治疗中疗效会欠佳。对于一种抗抑郁药物无效的患者，通常的选择是换用其他作用机制的药物替代；而部分有效的患者则可以选择加大剂量或使用增效剂；仍然部分有效的话，可以选择联合用药。对于非首次用药的患者，例如先前使用过氟西汀或不可逆的MAOIs，需要2 wk的清洗期(如果是氟西汀换到不可逆的MAOIs则清洗期要延长到5wk)，否则，容易发生5－HT综合征。需要注意的是：在换药过程中，不能将抗抑郁药物突然停用，因为这样做可能会引起停药综合征。虽然不同的药物发生率不同，但研究报道的各类抗抑郁药物的平均停药综合征发生率在20％左右。不同类型的抗抑郁药物，特别是MAOIs、文拉法辛和SSRIs(帕罗西丁明显，而氟西汀、艾司西酞普兰少见)均有可能发生停药综合征。

4抗抑郁药物的不良反应

抗抑郁药物的不良反应是选择抗抑郁药必须考虑的一个重要因素。新一代的抗抑郁药物具有神经递质的高选择性的特点，使得它们的安全性和耐受性比传统的三环类抗抑郁药物大为提高，成为临床的一线用药。尽管如此，对各种抗抑郁药物的不良反应的了解和注意仍显得十分重要。例如SNRIs类抗抑郁药物可以引起震颤、烦躁不安和睡眠障碍；SSRIs类抗抑郁药物可以出现恶心、头痛、激越、性功能障碍等不良反应。不良反应的产生与药物作用的受体和神经递质密切相关，TCAs抗抑郁药物由于作用受体较多，引起的不良反应也较多，其中抗胆碱能和抗组织胺类的不良反应受到特别的关注，特别是在过量服用时潜在的心血管毒性作用限制了它的使用。表2列出了不同受体和神经递质与不良反应的对应关系，以供临床医生选用时参考。

5抗抑郁药的转换和联合使用

当单一用药(即使已经加大到最大剂量)治疗无效时，通常需要换药。最近的抑郁证序贯治疗研究发现：约25％的患者在西酞普兰治疗无效后，更换舍曲林、布普品(bupropion)或文拉法辛有效。如果治疗是部分有效，中断之前的抗抑郁药物治疗是不明智的，这样反而增加了症状恶化的风险。这时可以考虑合并另一种抗抑郁药或增效剂，这种策略对部分患者来说更为有效。联合治疗的获益与风险同时存在，通常选择另一种作用机制不同或有双重作用机制的抗抑郁药物联用。而用于增效的增效剂其本身不一定对抗抑郁治疗有特别的作用，但可以提高患者对抗抑郁药的反应性，例如锂盐、甲状腺素、吲哚洛尔、丁螺环酮。

6结语

目前判断一种抗抑郁药物是否有效需要2～8 wk的时间。研究发现大部分抗抑郁药物的疗效在50％～65％之间，通常在4～8 wk内使抑郁症状减轻至少50％。一些基础研究试图预测哪种抗抑郁药物对患者有更好的疗效，比如分析脑脊液中5－HT代谢产物5－羟吲哚醋酸(5－HIAAA)和尿液的3－甲氧－4羟苯已二醇(MHPG)、患者脑电图、以及5－HT相关基因等客观指标，但目前尚等。

在联合用药之前，必须考虑药物之间的相互作用。新型的抗抑郁药物(如：SSRIs)在联合用药时比TCAs和MAOIs发生药物相互作用影响要小。一般不赞同MAOIs类药物与TCAS、SSRIs类或文拉法辛联合应用。所有的新型的抗抑郁药物在与SSRIs类(包括锂盐)一起合用时，均有可能引起5－HT综合征。另外，其他药物的存在对抗抑郁药物的浓度也会产生影响，特别对那些共用同一种肝内代谢途径的药物来说更是如此。常见的药物相互作用主要涉及对肝脏代谢的抑制，源于细胞色素酶(CYP酶)所催化的共同代谢过程，不同药物如果经由相同的酶代谢则会影响到药物的代谢率，例如卡马西平、地高辛、三唑仑及阿普唑仑等在与奈法唑酮合用时，血浆浓度会升到非常危险的程度，而氟西汀和帕罗西汀是CYP 2D6的抑制剂，可以导致抗心律失常药、β－受体阻滞剂及阿片类药物的浓度升高，因此在联合用药时监测血药浓度是非常有必要的。抗抑郁药物与其他不同种类药物对CYP450酶亚型的影响见表3。

未发现敏感而特异的预测指标。因此，在临床实践中仔细的病史采集、诊断、合理应用抗抑郁药物，仍然最为重要。