STAT3的多重调控方式在肿瘤中的研究进展*

杨毅　袁杰　牛瑞芳



STAT3的多重调控方式在肿瘤中的研究进展*

杨毅袁杰牛瑞芳

摘要生理情况下原癌基因信号传导及转录激活子3（signal transducer and activator of transcription-3，STAT3）的激活受到严格的调控。然而，大量证据表明，STAT3在许多肿瘤细胞中存在持续激活，并在肿瘤的起始与进展中发挥重要作用。目前的研究发现，活化的STAT3能够通过多种方式促进肿瘤的进展，如促进肿瘤细胞的增殖、侵袭转移、耐药、上皮-间质转化、调节肿瘤微环境、促进肿瘤干细胞的更新与分化等。STAT3的激活除了受传统的细胞因子和生长因子信号通路的调控以外，大量的证据显示G-蛋白偶联受体、钙黏素、Toll样受体、miRNA以及乙酰化修饰等也在STAT3活化过程中发挥了重要作用。本文主要针对肿瘤细胞中调控STAT3活化的途径进行综述。

关键词STAT3肿瘤信号传导G蛋白偶联受体Toll样受体磷酸化

作者单位：天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所公共实验室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）

*本文课题受国家自然科学基金面上项目（编号：81372844）资助

信号传导及转录激活子3（signal transducer and activator of transcription-3，STAT3）是STAT家族中的一员，该家族是一组可以被不同的细胞因子或者生长因子激活的转录因子，其成员具有信号转导和转录调控双重功能，在接受外界信号刺激后激活并进入核内影响基因的转录［1-3］。在这些STAT蛋白中，STAT3由于其与肿瘤的关系密切而最受关注。目前有多项证据表明激活的STAT3在细胞恶变过程中起关键性作用，在人类多种恶性肿瘤如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、急性淋巴细胞白血病中高表达，其过度表达与肿瘤的增殖、细胞凋亡抑制、侵袭和转移、新血管生成、以及肿瘤干细胞（cancer stem cells， CSCs）的自我更新和分化等密切相关，被认为是一种原癌基因［1-3］。有证据表明抑制STAT3的活性可能是一个理想的药物靶点，因此有必要明确调控STAT3激活的信号通路。除了受传统的细胞因子和生长因子的调控以外，目前大量证据显示G-蛋白偶联受体、钙黏素、Toll-样受体（TLRs）、microRNA、蛋白酪氨酸磷酸酶以及乙酰化修饰等也在STAT3活化过程中发挥了重要作用［1-10］。本文主要针对肿瘤细胞中调控STAT3活化的途径进行综述。

1 STAT3传统的活化方式

经典的STAT3活化方式是细胞接受细胞因子或生长因子刺激，导致受体发生二聚化，从而激活受体自身的酪氨酸激酶活性或者激活与受体偶联的非受体型酪氨酸激酶的活性，继而磷酸化STAT3第705位酪氨酸，磷酸化后的STAT3形成二聚体然后进入细胞核内调控相关基因的转录［1-3］。

1.1 细胞因子受体与STAT3的激活

多种细胞因子介导的信号通路能够导致STAT3的激活［2，11-12］。IL-6细胞因子受体家族是STAT3的重要调控分子，可作为配体与特异性受体结合并导致胞膜上的gp130形成同源二聚体或异源二聚体，然后招募和激活非受体型酪氨酸激酶JAK2，而JAK2则可以磷酸化gp130胞内段的酪氨酸残基，从而被STAT3 的SH2结构域结合，JAK2磷酸化STAT3的第705位酪氨酸导致STAT3激活，激活的STAT3形成二聚体，然后进入核内调控相关基因的转录。

1.2 生长因子受体与STAT3的激活

多种生长因子（如表皮生长因子EGF）结合其受体以后能够使受体发生同源或异源二聚化，激活受体自身胞内域的酪氨酸激酶活性，并磷酸化自身的酪氨酸残基，从而可以被STAT3的SH2结构域识别并结合，继而活化的受体磷酸化STAT3第705位的酪氨酸残基导致STAT3激活［1-3］。最常见的受体包括：EGFR、VEGFR、PDGFR及FGFR等［13-14］。此外，受体型酪氨酸激酶也可以通过与其结合的非受体型酪氨酸激酶间接磷酸化STAT3的酪氨酸残基从而使STAT3激活。已知的非受体型酪氨酸磷酸酶包括JAKs和Src激酶家族（Src family kinase，SFK）等，这两种激酶都可以诱导STAT3的激活、二聚化以及向细胞核内转位进而调控下游靶基因的表达［1-3］。

2 其他调节STAT3活性的方式

2.1 G蛋白偶联受体

G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptors，GPCRs）是位于细胞膜上调控胞外信号传导至胞内的最主要的蛋白家族之一。GPCR经典的信号传导方式是通过其胞内偶联的第二信使异源三聚体G蛋白进行信号传导。然而近年来有研究发现GPCR也可以通过JAKs或Src家族激酶调控转录因子STAT3的活性，从而促进肿瘤的进展［5，15-17］。1-磷酸鞘氨醇受体1（sphingosine-1-phosphate receptor 1，S1PR1）是一种GPCR，有研究发现S1PR1在STAT3阳性的肿瘤细胞中高表达，而有研究发现S1PR1能够通过上调JAK2的活性从而促进STAT3的激活，此外，活化的STAT3作为转录因子反过来还能够上调S1PR1的表达水平，从而形成一个正反馈环导致STAT3持续激活，促进肿瘤的进展［16-17］。Prokineticin 2（又称BV8）的受体也是一种GPCR，其介导的信号通路在血管生成和髓样细胞来源的白血病发病过程中发挥重要作用，有研究显示BV8也可以通过JAK2激活STAT3从而促进肿瘤细胞的增殖［5］。此外，还有证据显示血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）等多种G蛋白偶联受体都可以通过JAK调控STAT3的激活［15］。此外，GPCRs还能够通过上调炎症介质的释放从而间接激活STAT3［2］。

2.2 Rho GTP酶家族

Rho属于小G蛋白超家族的亚家族成员，该家族蛋白具有GTP酶的活性，主要包括Rho、Rac和CDC42等成员［18］。最近研究发现，Rho激酶家族中的Rac1 在STAT3的磷酸化中发挥了重要的作用［19］。Rac1可以通过其效应分子MgcRacGAP与STAT3相互作用，MgcRacGAP的序列在进化中高度保守，能够通过其富含半胱氨酸的结构域和GAP结构域与STAT3的DNA结合结构域相结合，随后与IL-6R/gp130复合体相互作用，介导IL-6诱导STAT3的磷酸化［19-21］。此外，Rac1/MgcRacGAP复合物还能够促进磷酸化的STAT3向细胞核内转位［22］。近来，有研究发现细胞密度增加引起的钙黏蛋白间的衔接也能够激活STAT3，进一步的研究发现钙黏蛋白的这种作用主要通过激活Rac1/Cdc42而实现，活化的Rac1/Cdc42能够反向激活NF-κB，并促进IL-6的表达，最终导致STAT3的激活［23］，这也是激活STAT3的另外一种方式。

2.3 Toll样受体

Toll样受体（toll-like receptors，TLR）是单次跨膜的蛋白质，TLR可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子，在非特异性免疫（天然免疫）中发挥重要作用［24］。最近的研究发现一些TLRs，如TLR2、TLR4、TLR7和TLR9在JAK-STAT3信号通路激活和肿瘤进展过程中发挥重要作用［25- 30］。脂多糖（LPS）作为TLR4的重要激活因子，可在人膀胱癌细胞系T24中明显升高STAT3的磷酸化水平，表明TLR4激活了STAT3信号通路［30］。在炎性相关结肠癌中，肠上皮细胞中TLR4的表达增高诱导STAT3激活，从而促进结肠癌在体内的生长［31］。TLR4还能够通过上调IL-6的表达从而促进STAT3的活化以及导致淋巴瘤的发生。除了TLR4，有研究发现TLR7能够通过激活STAT3诱导肿瘤抑制基因表达的丢失从而加速胰腺癌的进展［32］。胃癌中TLR2的表达升高与STAT3的活化呈显著正相关［29］。胶质母细胞瘤中TLR9的表达的表达增高与患者生存率下降相关，而且与TLR2激活STAT3主要通过上调IL-6所不同的是，TLR9能够直接激活STAT3［28］。最近的研究揭示了TLR9激活STAT3的详细机制，CpG寡脱氧核苷酸（oligo-deoxy⁃nucleotides，ODNs）结合TLR9以后，卷曲蛋白4（friz⁃zled 4，FZD4）招募并活化JAK2，这样CpG-TLR9-FZD4信号通路就能够磷酸化STAT3的酪氨酸残基而导致其激活［25-26，28］。

2.4 miRNAs

最近的研究表明，在肿瘤的发生发展中，miRNAs在调控STAT3信号通路过程中具有重要作用。乳腺癌中，MiR-519d通过抑制STAT3的表达发挥抑癌作用［33］。作为STAT3的负调控因子，在肝癌细胞中，miR-20a低表达可解除对STAT3基因的抑制，促进STAT3的表达，增强STAT3的活性，促进细胞增殖。提示，miR-20a可作为癌症患者中一个潜在的治疗靶点和生物标志物［34］。Let-7 miRNA家族成员被广泛地认为是肿瘤抑制因子。低分化的胰腺导管癌细胞中重新表达let-7可增强细胞因子信号抑制因子3 （SOCS3）的表达。SOCS3抑制JAK2活化STAT3，STAT3及其下游信号分子的磷酸化水平降低，因此抑制了PDAC细胞的生长和转移［35］。Iliopoulos等［36］发现，Src的活化可引发NF-κB介导的炎症反应，直接激活LIN28的转录，引起let-7的抑制和IL-6的高表达，并伴随着STAT3的活化。其研究表明，let-7与IL-6-STAT3之间的相互作用在细胞转化过程中形成了一个负反馈环，首次描述了表观调控在炎症反应与肿瘤发生中所发挥的作用。此外，乳腺癌中通过STAT3下调miR-200和let-7的表达可引起EMT现象，相反STAT3的失活或者miR-200和let-7的重新表达，则引起间叶乳腺癌的MET［37］。

2.5 蛋白质酪氨酸磷酸酶

蛋白质的酪氨酸磷酸化是由酪氨酸蛋白激酶催化，是STAT3活化的决定因素。与蛋白激酶相反，蛋白质酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）是一种能够特异地水解蛋白质底物上的酪氨酸磷酸酯键，使其脱去磷酸基团［38］。STAT3被PTPs去磷酸化，对其自身的活化强度和动力学调控也是必不可少的。目前已发现了多种能够调控STAT3活性的磷酸酶。如在结肠癌细胞中，STAT3能够被PTPRT脱磷酸化［39］；而在胶质瘤中PTPRD发挥着使STAT3脱磷酸化的作用［40］；在食管癌细胞中，PTP1B能够显著抑制由瘦素诱导的JAK2活性及STAT3的转录激活活性［41］。黑色素瘤细胞和神经胶质瘤细胞中观察到SHP2负调控STAT3［42-43］。此外，TCPTP（又称PTPN2）不但能够使STAT3脱磷酸化，而且激活STAT3的上游激酶EGFR和SFKs也是其底物，相应的，TCPTP在肿瘤细胞中的表达缺失则能够导致癌细胞中SFK和STAT3的活化增高［6］。这些证据表明磷酸酶能够通过负调控STAT3的活性发挥抑癌的作用。

2.6 PIAS蛋白家族

活化的STAT蛋白抑制因子（protein inhibitor of activated STAT，PIAS）由4个家族成员构成，分别是PIAS1、PIASx（PIAS2）、PIAS3和PIASy（PIAS4）。该蛋白家族最早是用酵母双杂交的方法以STAT1和STAT3为诱饵蛋白筛选发现，PIASs蛋白在调控STAT家族蛋白活性方面发挥重要作用。目前发现与STAT3活性关系最密切的是PIAS3。PIAS3能够通过多种方式影响STAT3的激活，如PIAS3能够与活化的STAT3相互作用抑制其与DNA的结合，招募转录因子的辅阻遏因子，促进蛋白的泛素化而降解等从而抑制STAT3介导的基因转录［44-45］。

2.7 SOCS蛋白家族

细胞因子信号抑制物（suppressor of cytokine sig⁃naling，SOCS）包括8个成员（CIS和SOCS1-SOCS7），SOCS家族蛋白的结构比较类似，其特征性的结构是位于蛋白质中间的SH2区和C端的SOCS盒区［7，46］。在这些蛋白中，SOCS1和SOCS3作用最为显著［46］。目前的研究认为SOCS蛋白通过4种机制负调控JAKSTAT3信号通路：1）SOCS能够通过与受体结合从而屏蔽STAT3与细胞因子受体的结合位点，这是因为SOCS与gp130之间的具有很强的结合力；2）SOCS能够将这些蛋白泛素化继而靶向至蛋白酶体系统而降解；3）SOCS能够通过与JAKs结合抑制其激酶活性；4）SOCS能够将JAKs靶向至蛋白酶体系统导致其降解［7，46］。

2.8 表观遗传修饰

除了磷酸化的STAT3能够作为转录因子调控细胞内基因表达变化以外，目前的研究发现非磷酸化的STAT3也具有弱的转录因子活性，能够以单体或者二聚体的方式与GAS应答启动子原件直接结合从而激活一系列STAT3的靶基因［47-48］，促进肿瘤的形成。非磷酸化STAT3靶定DNA结合的机制是通过调节染色质的结构并结合到DNA序列的AT富集区［49］。除了磷酸化修饰以外，另外一种表观遗传学修饰，即乙酰化修饰也在肿瘤发生发展中发挥重要作用。乙酰化的STAT3能够调节DNA甲基转移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT1）结合到基因的启动子上，诱导一些肿瘤抑制基因启动子发生甲基化而沉默，这些基因包括ARHI（又称DIRAS3），蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN6以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子CDKN2A等［10，50］。

2.9 丝氨酸磷酸化对STAT3的活性调节

除了第705位酪氨酸发生磷酸化，第727位丝氨酸的磷酸化也能够对STAT3的激活产生调节作用。目前已经发现了多种能够磷酸化STAT3第727位丝氨酸的蛋白激酶，如MAPKs（包括p38MAPK、ERK和JNK）、PKCδ、mTOR和NLK等。目前关于STAT3的丝氨酸磷酸化在STAT3活化方面的作用还有争议，有研究认为丝氨酸磷酸化能够增强STAT3的转录活性，并促进肿瘤的发生发展。如最近一项采用二乙基亚硝胺诱导肝癌发生的模型研究证实，STAT3的丝氨酸磷酸化出现在肝癌发生的早期，抑制第727位丝氨酸的磷酸化能够抑制STAT3在细胞核内聚集和细胞的增殖能力［51］。此外，最近的几项研究也认为STAT3的丝氨酸磷酸化在肿瘤发生过程中发挥正调控作用［8，52-53］。但是针对胶质瘤的一项研究发现，STAT3的丝氨酸磷酸化水平的下降则可以促进胶质瘤的发生，而且与STAT3酪氨酸磷酸化水平升高呈正相关［54］。这些研究数据说明STAT3的丝氨酸磷酸化在肿瘤发生发展中的作用还有待进一步的研究。有趣的是最近的几项研究发现，线粒体定位的STAT3能够明显促进肿瘤的生长，而且主要与STAT3的丝氨酸磷酸化有关［8，52，55］。这提示STAT3的丝氨酸磷酸化在肿瘤发生发展中的作用还可能与STAT3的定位有关。

3 展望

随着研究的进展，人们认识到目前对STAT3的活化途径以及在肿瘤发生发展中的作用有了更深入的认识。STAT3的活性不仅受细胞因子和生长因子信号通路的调控，肿瘤细胞表达的其他膜受体系统，如GPCRs和TLRs也能够调节STAT3的活化；除了酪氨酸磷酸化修饰以外，丝氨酸磷酸化和乙酰化修饰也在STAT3活化过程发挥重要作用；此外，除了定位于细胞核作为转录因子发挥作用以外，STAT3还能够定位于线粒体促进肿瘤的发生发展。目前多种实体肿瘤和血液肿瘤中均发现了STAT3的过度激活，此外，最近有大量研究发现，临床上多种靶向受体型酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）的分子靶向治疗耐药都与肿瘤细胞中STAT3的激活密切相关。这些患者刚开始对分子靶向药物（如小分子抑制剂和单克隆抗体）的治疗很敏感，随后很快发生耐药。机理方面，研究发现多种RTKs（如EGFR，FGFR 和HER2等）的活性抑制能够反馈激活STAT3信号通路［56］。因此，这些研究表明，STAT3是一个非常理想的癌症治疗靶点。目前有多个针对STAT3的小分子抑制剂药物，如STA-21、OPB-51602和pyrimethamine等，已经在多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌以及鼻咽癌的治疗研究中进入临床Ⅰ期和Ⅱ期试验［56］。有研究发现，在对RTKs靶向治疗耐药的细胞中采用STAT3的小分子抑制剂处理能够使得细胞重新对RTKs抑制剂变得敏感［57］。这提示联合抑制RTKs和STAT3有可能是一个非常理想的癌症治疗方案，将有望减少由于RTKs靶向治疗耐药导致肿瘤治疗的失败。但是到目前为止，尚没有一种有效的STAT3的靶向抑制剂能提高肿瘤患者生存率。这很有可能是因为STAT3具有多重活化途径，单一的抑制某一途径不能彻底抑制STAT3的激活。因此非常有必要对STAT3的活化机制进行深入的了解，尤其是STAT3新的功能或者调控方式，如其在线粒体中的作用，STAT3的乙酰化修饰、GPCRs和TLRs在STAT3活化中的详细机制等。相信对STAT3活化机制的深入研究将有助于更好地理解肿瘤的发病机理以及为发现新的药物靶点提供线索和思路。

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（2016-02-18收稿）

（2016-03-17修回）

（编辑：杨红欣校对：郑莉）

Research progress in multiple regulation pathways of STAT3 in cancer

Yi YANG, Jie YUAN, Ruifang NIU
Correspondence to: Ruifang NIU; E-mail:niuruifang@tjmuch.com
Public Laboratory, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (No.81372844)

AbstractThe activation of the proto-oncogene STAT3 is strongly controlled under physiological conditions.However, obtained evidence revealed that STAT3 is persistently activated in cancer cells and contributes to cancer initiation and progression.Studies demonstrated the various functions of activated STAT3 in promoting cancer development and aggravation, including cancer cell proliferation, invasion and metastasis, drug resistance, epithelial-mesenchymal transition, regulation of the tumor microenvironment, and promotion of the self-renewal and differentiation of cancer stem cells.Canonically, STAT3 is regulated by signaling pathways mediated by cytokines and growth factors.Many studies determined that STAT3 was also regulated by G protein-coupled receptors, cadherin engagement, Toll-like receptors, microRNA, and acetylation.We summarized the recent developments in the research on the regulation of STAT3 activation.

Keywords:STAT3, signal transduction, GPCR, TLR, phosphorylation

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.08.181

通信作者：牛瑞芳niuruifang@tjmuch.com

作者简介

杨毅专业方向为恶性肿瘤侵袭转移的分子机理研究。

E-mail：yiyang@tmu.edu.cn

·综述·