植入式鞘内药物输注系统用于顽固性癌痛患者的疗效及安全性分析*

宋莉　卢帆　刘慧



植入式鞘内药物输注系统用于顽固性癌痛患者的疗效及安全性分析*

宋莉卢帆刘慧

摘要目的：评估植入式鞘内药物输注系统用于顽固性癌痛患者镇痛治疗的有效性及安全性。方法：回顾性分析2012年11月至2016年1月四川大学华西医院疼痛科收治的17例患者，其中男性13例，女性4例。对顽固性癌痛患者实施植入式鞘内药物输注系统外接患者自控镇痛（patient controlled analgesia，PCA），观察并记录鞘内镇痛前后患者的视觉模拟评分法（visual analogue scales，VAS）评分、吗啡用量和各项生活质量的评分，同时观察鞘内镇痛的不良反应。结果：17例患者实施鞘内镇痛后的VAS为（2.9±1.8）分，显著低于鞘内镇痛前VAS（7.2±2.5）分（P<0.001）；常规途径使用的阿片类药物（相当于吗啡的镇痛剂量）为（42.1± 7.5）mg/d，与鞘内镇痛前（282.9±95.5）mg/d相比，显著降低（P=0.004）；鞘内镇痛后患者日常生活、情绪和睡眠的生活质量评分较鞘内镇痛前均显著降低（P<0.05）；患者镇痛满意度则较鞘内镇痛前显著增加（P<0.001）。鞘内镇痛的不良反应包括戒断症状、低颅压性头痛、尿潴留和颅内感染。结论：植入式鞘内药物输注系统外接PCA可安全有效的用于常规途径阿片类药物镇痛无效的顽固性癌痛患者。

关键词癌痛鞘内镇痛疗效安全性

作者单位：四川大学华西医院疼痛科（成都市610041）

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81500956）和四川省科技厅研究基金项目（编号：2015JY0264）资助

疼痛是癌症患者最常见的伴随症状之一，50%～80%的癌症患者都有不同程度的疼痛，晚期癌症患者中75%～90%伴有疼痛，伴随疾病的发展，肿瘤侵犯周围的神经组织、器官或骨骼均可引起剧烈的疼痛［1-2］。剧烈疼痛不但严重降低癌症患者的生活质量，还可能因疼痛导致患者无法耐受相关的抗肿瘤治疗，甚至影响患者的远期生存率。因此癌痛治疗具有非常重要的临床意义。

阿片类药物是晚期重度癌痛患者常用的镇痛药物，口服阿片类药物具有安全、实用、患者易接受等特点。但是对于部分顽固性癌痛患者来说，采用常规的给药途径，如口服、经皮、肌注、静脉给药等，仍然不能有效缓解疼痛，患者痛苦难忍；而且当吗啡长期使用后出现镇痛耐受，需不断增加吗啡的剂量，随着吗啡剂量的增加，许多患者出现便秘、恶心呕吐、头晕、过度镇静及呼吸抑制等严重不良反应，导致患者无法耐受药物严重不良反应而忍受剧痛。WHO用药途径的阶梯方案中指出，如口服及其他途径用药效果欠佳时，推荐采用椎管内麻醉技术如硬膜外自控镇痛及蛛网膜下腔（又称鞘内）自控镇痛［3-4］。

本研究回顾性分析四川大学华西医院疼痛科2012年11月至2016年1月行鞘内镇痛的17例顽固性癌痛患者的相关数据，旨在观察植入式鞘内药物输注系统外接患者自控镇痛（patient controlled anal⁃gesia，PCA）的临床有效性及安全性。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2012年11月至2016年1月四川大学华西医院疼痛科收治的17例患者，其中男性13例，女性4例。纳入标准为：1）经病理诊断或临床确诊癌症患者；2）口服或透皮贴剂等常规途径给予阿片类药物，并且换算为口服吗啡剂量>300 mg/d，视觉模拟评分法（visual analogue scales，VAS）评分>7分的重度疼痛，或者虽然换算为口服吗啡剂量未超过300 mg/d，但不能耐受阿片类药物不良反应的患者。排除标准为：1）凝血功能障碍；2）合并严重心、肺及肝肾功能不全者；3）穿刺部位感染；4）无法配合和交流者；5）患者拒绝接受鞘内镇痛。本研究经过被研究对象或其家属知情同意及医院伦理委员会审核。

1.2 方法

1.2.1 患者一般情况记录患者性别、年龄、肿瘤类型，疼痛部位、性质和程度，鞘内镇痛前使用的阿片类药物种类和剂量。

1.2.2 鞘内镇痛治疗患者术前常规行血常规、肝肾功能及凝血功能检查，胸腰椎增强核磁共振（mag⁃netic resonance imaging，MRI）了解椎管内及脑脊液通畅的情况。所有患者术前均进行鞘内吗啡测试：即蛛网膜下腔单次缓慢注入盐酸吗啡0.3～1.0 mg（约为24 h常规途径使用的阿片类药物转换为吗啡剂量的1/300），观察患者疼痛程度的改善，若疼痛改善50%，且未出现严重不良反应者，则测试有效，可行鞘内药物输注系统植入术。鞘内药物输注系统为德国贝朗（B.Braun）医疗有限公司生产的Celsite椎管内植入式输注系统。手术过程［5］（图1），因本研究所纳入的患者大多合并肿瘤椎体转移，所以在选择穿刺部位时应尽量避开有肿瘤侵犯的相应椎间隙，其次当置管时，如在肿瘤转移的椎体水平遇到明显阻力，则不再继续向上置管，以免引起患者明显不适或导管打折。系统植入完成后通过专用无损伤蝶形针将电子镇痛泵（南通爱普医疗器械有限公司）与药物输注港（PORT）连接。PCA通过电子镇痛泵完成。所用镇痛药物为吗啡加生理盐水，总量为300 mL，鞘内输注吗啡的初始浓度和剂量根据患者术前每天常规途径使用的阿片类药物的最大剂量进行调整，每天的阿片类药物换算成吗啡剂量除以300，即为每天鞘内吗啡的使用量，患者自觉疼痛明显时可自行按压电子镇痛泵上的PCA键追加1次吗啡剂量，PCA的单次追加剂量为每日鞘内吗啡总量的1/3～1/2，PCA的锁定时间为30 min，以免吗啡注入过量。使用PCA后每天评估患者疼痛程度的变化，以调整PCA的参数，直至患者疼痛控制满意（VAS≤3分，24 h爆发痛次数≤3次）。患者出院前锁定电子镇痛泵参数，教会患者或其家属电子镇痛泵的使用及维护，叮嘱其不能随意调节各项参数，并签署院外鞘内镇痛知情同意书。患者每2周1次来院更换蝶形针（若局部出现污染则立即更换）、电子镇痛泵药盒及镇痛药物。

图1 鞘内药物输注系统植入的手术过程Figure 1 Operation procedure of intrathecal drug delivery system

1.2.3 观察指标1）疼痛程度评估［6］：患者的疼痛程度采用VAS评估，即划一条10 cm的横线，横线的一端为0，表示无痛；另一端为10，表示剧痛；中间部分表示不同程度的疼痛。被测者根据其感受程度，在直线上相应部位作记号，从无痛端至记号之间的距离即为疼痛评分。VAS评估鞘内镇痛前后的疼痛程度。2）患者镇痛满意度评分，采用0～10分数字评分法：0分为极度不满意，10分为非常满意。评估鞘内镇痛前后患者的镇痛满意度。3）患者生活质量评估［1］：疼痛对患者日常生活、情绪、行走能力、正常工作、与他人关系、睡眠、生活乐趣的影响程度采用数字评估量表（numerical rating scale，NRS）进行评估，将疼痛对以上每项的影响程度用0～10个数字依次表示，0为无影响，10为完全影响。交由患者自己选择一个最能代表自身影响程度的数字。4）鞘内镇痛前后常规途径使用阿片类药物的剂量，根据阿片类药物剂量换算表均转换为吗啡的剂量［7］。5）患者实施鞘内镇痛的使用时间、导管置入的相应椎体水平以及每日鞘内吗啡的初始剂量和最大剂量。6）不良反应评估：观察患者瘙痒、便秘、尿潴留、恶心、呕吐、嗜睡、呼吸抑制、低血压和心动过缓等不良反应。其中呼吸次数<8次/min为呼吸抑制，心率低于基础心率的20% 或<60次/min为心动过缓，收缩压<20%或<90 mmHg为低血压。

1.3 统计学分析

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析。计量资料采用x±s表示。鞘内镇痛前后的VAS、生活质量各项评分以及镇痛满意度评分采用配对t检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的临床资料

17例患者均成功植入Celsite椎管内输注系统完成本研究，其中男性13例，女性4例。平均年龄（53.3±10.9）岁（表1）。肿瘤类型：肺癌伴骨转移11例，前列腺癌伴骨转移1例，胰腺癌1例，乳腺癌1例，肾上腺平滑肌肉瘤1例，胆管癌1例，原发灶不明的骨转移瘤1例。疼痛部位：颈肩部2例，胸背部8例，腰腹部4例，上肢痛1例，下肢痛2例。鞘内镇痛前，患者使用阿片类药物的情况为：口服吗啡的患者有9例，口服羟考酮的患者有6例，经皮使用芬太尼的患者有2例，换算为吗啡的平均剂量为（282.9±95.5）mg/d（表2）。

2.2 患者鞘内镇痛前后的疼痛程度、常规途径阿片类药物的使用剂量、生活质量及镇痛满意度评分的比较

17例患者鞘内镇痛前VAS为（7.2±2.5）分，而鞘内镇痛后VAS为（2.9±1.8）分，与鞘内镇痛前相比显著降低（P<0.001，表2）。鞘内镇痛后常规途径使用阿片类药物（换算为吗啡）的平均剂量为（42.1±7.5）mg/d，与鞘内镇痛前（282.9±95.5）mg/d相比，显著降低（P=0.004，表2）。将患者鞘内镇痛前后的各项生活质量评分进行比较，发现实施鞘内镇痛后患者的日常生活、情绪和睡眠的评分均较鞘内镇痛前显著降低（P<0.05），而行走能力、正常工作、与他人的关系及生活乐趣方面，镇痛前后的评分差异无统计学意义（P>0.05，表2）。患者的镇痛满意度在实施鞘内镇痛前VAS为（3.8±1.6）分，而鞘内镇痛后VAS则提高至（8.2±2.2）分，差异具有统计学意义（P<0.001，表2）。

表1 患者一般情况Table 1 General information of cancer pain patients

2.3 患者鞘内镇痛的情况

17例患者使用鞘内镇痛的平均时间为（3.2±2.2）个月，最短时间为1周，最长时间为7个月。导管置入的相应椎体节段：其中T7和T8水平各1例，T9水平4例，T10水平6例，T11水平3例，T12水平2例（表3）。鞘内吗啡的初始剂量平均为（1.2±0.9）mg/d，最大剂量平均为（5.3±3.1）mg/d（表3）。

2.4 鞘内镇痛不良反应的发生情况

17例鞘内镇痛的患者出现的并发症包括：戒断症状1例，低颅压性头痛1例，尿潴留1例，颅内感染1例，以上不良反应的发生率为5.88%。其中戒断症状、低颅压性头痛和尿潴留均于鞘内镇痛后1周内发生，给予对症处理后改善。而1例颅内感染的患者，于鞘内镇痛后5个月发生剧烈头痛，且该患者伴肿瘤颅内转移，曾行颅内转移瘤切除术，正在行化疗，给予患者拔除导管，经过2个月的抗感染治疗后好转，且未留后遗症。

表2 患者鞘内镇痛前后疼痛程度、常规途径阿片类药物的使用剂量、生活质量及镇痛满意度评分的比较Table 2 Comparison of VAS, routine opioids dose, life quality, and analgesic satisfaction before and after intrathecal analgesia

表3 患者鞘内镇痛的使用时间、导管置入的水平及鞘内吗啡的使用剂量Table 3 Time, catheter tip location, and morphine dose of intrathecal analgesia

3 讨论

本研究对于疼痛顽固，且常规途径阿片类药物镇痛效果不佳或出现无法耐受不良反应的晚期癌痛患者，尤其是恶性肿瘤颈、胸、腰椎转移神经受压、躯体或内脏神经受侵犯，以及癌性盆腔、下肢疼痛综合征的患者，采用植入式鞘内药物输注系统联合PCA进行镇痛治疗。该方法应用少量的吗啡即可达到满意的镇痛效果，对全身影响小，减少了大剂量吗啡全身应用时不良反应的发生；同时通过电子镇痛泵PCA的使用，患者可根据疼痛变化自行单次追加吗啡剂量，并通过信息反馈将吗啡剂量调整到合理范围，保证患者有效缓解疼痛。

按照VAS评分方法：（0～3）分为轻度疼痛，（3～7）分为中度疼痛，（7～10）分为重度疼痛来评估［6］，本研究所纳入的17例癌痛患者实施鞘内镇痛前均为重度疼痛VAS为（7.2±2.5）分，其常规途径使用的阿片类药物（转换为吗啡）的剂量为（282.9±95.5）mg/d，而实施鞘内镇痛后，患者的疼痛改善为轻度疼痛VAS为2.9±1.8，得到更好的镇痛效果，鞘内吗啡的剂量为（1.2～5.3）mg/d，常规途径使用的阿片类药物剂量为（42.1±7.5）mg/d，约为之前的1/7，显著降低全身使用的阿片类药物的剂量，从而降低阿片类药物相关的全身不良反应，同时患者日常生活、情绪、睡眠的生活质量评分也在鞘内镇痛后得到显著的改善，极大提高患者的镇痛满意度。本研究中癌痛患者使用鞘内镇痛的平均时间为1周至7个月不等，平均为（3.2±2.2）个月，国内相关的报道最长时间为8个月［8］。其中，有1例患者在使用鞘内镇痛5个月后出现颅内感染，从而拔除导管，其余患者均使用至临终前。鞘内吗啡镇痛是将吗啡直接注入蛛网膜下腔，吗啡随脑脊液循环作用于脊髓或脑区的阿片受体，因此可产生全身的镇痛作用［3，7，9］，而不仅作用于导管所置入的相应水平。有4例上肢和颈肩部疼痛的患者，其导管尖端置于胸段水平，同样也取得了较好的镇痛效果。全身使用阿片类药物常见的不良反应为便秘（90%～100%）、恶心（10%～40%）、呕吐（30%～40%）、嗜睡以及呼吸抑制等［7］。在本研究中所有患者实施鞘内镇痛后，全身阿片类药物的使用剂量显著降低，因此以上的不良反应也明显降低。患者实施鞘内镇痛后的不良反应包括戒断症状、低颅压性头痛、尿潴留和颅内感染各1例，不良反应的发生率均<6%。其中出现戒断症状的患者鞘内镇痛前使用的阿片类药物（吗啡缓释片+芬太尼透皮贴）相当于吗啡的剂量为1 200 mg，而实施鞘内镇痛后，因镇痛效果好，逐渐降低口服阿片类药物的剂量，在药物减量的过程中患者出现戒断症状，经过适当的调整阿片类药物减量的幅度后，患者戒断症状逐渐消失。此外，低颅压性头痛的患者在给予术后去枕平卧，补液及口服非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-in⁃flammatory drugs，NSAIDs）药物后，第2天头痛消失。而出现尿潴留的患者在术前则患有前列腺肥大，给予导尿处理，5 d后拔除尿管并服用盐酸坦索罗辛缓释胶囊可自行解小便。长期留置鞘内导管易导致鞘内感染的发生，本研究虽然将鞘内导管完全置入体内，但仍需外接PCA装置给药，从而为蛛网膜下腔与外界相通提供可能。因此在实施手术操作过程中每个环节均要严格遵守无菌操作。全部患者在实施鞘内镇痛的早期均未出现鞘内感染。但有1例乳腺癌伴颅内及颈部转移的女性患者，在实施鞘内镇痛5个月后出现颅内感染，该患者的颅内感染除与导管的置入相关外，也与患者一般状况差，接受颅脑手术及化疗有关，经过拔除导管，经2个月的积极抗感染治疗后，患者的颅内感染逐渐好转，且未留后遗症。

本研究采用体外电子输注泵的方法进行患者自控镇痛，在院内根据患者的疼痛评分调整电子镇痛泵的参数，直至患者达到满意的镇痛效果后，设制并锁定电子镇痛泵的各项参数，患者院外居家使用镇痛泵时，只可按压PCA键，其余按键均无法有效按压，以此保证患者居家使用电子镇痛泵的安全性。且由于吗啡作用的峰值时间为30 min左右，故该研究中PCA的锁定时间也设定为30 min，极大避免PCA键反复按压所导致的药物输注过量。在患者门诊随访时，由疼痛专科医师根据患者近日的疼痛情况再次调整电子镇痛泵的参数，若电子镇痛泵出现机械故障则随时到医院就诊。本研究的17例患者均采用该方式进行家庭镇痛，并未出现药物过量和机械故障所导致的严重不良反应。

综上所述，晚期顽固性癌痛患者可以采用植入式鞘内药物输注系统联合PCA进行镇痛治疗，该镇痛技术应用少量的吗啡就可以达到满意的镇痛效果，对全身影响小，降低了阿片类药物相关并发症的发生，并可安全用于家庭镇痛，提高患者的镇痛满意度。

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（2016-02-04收稿）

（2016-03-28修回）

（编辑：孙喜佳校对：邢颖）

Implantation of intrathecal infusion system for intractable cancer pain therapy

Li SONG, Fan LU, Hui LIU
Correspondence to: Hui LIU; E-mail: 18980601547@qq.com
Department of Pain Management, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China
This work was supported by the National Nature Science Foundation of China (No.81500956) and Science and Technology Plan of Sichuan Province (No.2015JY0264)

AbstractObjective: To evaluate the efficacy and safety of continuous intrathecal morphine infusion system for patients with refractory cancer pain.Methods: Seventeen patients with refractory cancer pain were implanted with intrathecal catheters and connected with a continuous external electronic patient-controlled analgesia (PCA) pump for intrathecal morphine analgesia.Visual analogue scales (VAS) score, the dose of routine opioids, and the score for quality of life before and after intrathecal analgesia were recorded.Adverse reactions were observed.Results: After the application of continuous intrathecal morphine analgesia, the VAS score of pain was 2.9±1.8, which is lower than 7.2±2.5 before intrathecal analgesia (P＜0.001).Moreover, the dose of routine opioids (i.e., equianalgesic dose of morphine) was 42.1±7.5 mg/day, which is significantly lower than 282.9±95.5 mg/day before intrathecal analgesia (P= 0.004).The scores of general activity, mood, and sleep after intrathecal analgesia were significantly lower than those before intrathecal analgesia (P＜0.05).However, the analgesic satisfaction of patients considerably increased after intrathecal analgesia (P＜0.001).Adverse reactions included withdrawal syndrome, headache, urinary retention, and intrathecal infection.Conclusion: The continuous intrathecal morphine infusion with PCA is effective and safe on analgesic treatment for patients with refractory cancer pain.

Keywords:cancer pain, intrathecal analgesia, efficacy, safety

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.08.153

通信作者：刘慧18980601547@qq.com

作者简介

宋莉专业方向为癌痛的规范化诊疗。

E-mail：song_li76@163.com

·临床研究与应用·