常用静脉麻醉药物在下肢缺血/再灌注损伤防治中的研究进展

周晓奇 原大江 王利利

[摘要] 下肢缺血/再灌注损伤是临床常见的病理过程，其损伤机制主要包括氧自由基的释放、细胞内钙离子超载，白细胞的作用和微循环障碍。研究报道指出，常用的静脈麻醉类药物如镇静催眠类、阿片类药物和非甾体抗炎类药物对下肢缺血/再灌注损伤均有一定的保护作用，其机制主要是通过药物自身的抗氧化作用、减少氧自由基的生成、抑制炎症因子的合成和释放等。本文针对缺血/再灌注损伤的相关机制及对肢体缺血/再灌注损伤具有保护作用的常用的静脉麻醉类药进行了概括总结，旨在为临床用药提供新的指导。

[关键词] 下肢缺血/再灌注损伤；麻醉药物；镇静催眠药；阿片药；非甾体抗炎类药

[中图分类号] R971+.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）03（a）-0014-04

[Abstract] Lower limb ischemia/reperfusion injury is a common pathological process in clinical.The injury mechanism mainly includes releasing of oxygen free radicals， intracellular calcium overload，the role of white cell and microcirculation disturbance.Some research reports that commonly used intravenous anesthesia drugs liking sedative hypnotic，opioids and non-steroidal anti-inflammatory drug have protection role in lower limb ischemia/reperfusion injury.The mechanism mainly includes antioxidant effect of the drug itself，reducing the generation of oxygen free radicals and inhibiting synthesis and release of inflammatory factors.This paper summarizes the related mechanism of lower limb ischemia/reperfusion injury and commonly used intravenous anesthesia drugs that have protection role in lower limb ischemia/reperfusion injury and is aim to provide new guidance for clinical.

[Key words] Lower limb ischemia/reperfusion injury；Anesthesia drugs；Sedative hypnotic；Non-steroidal anti-inflammatory drug

临床工作中，下肢各类骨科手术常应用止血带，因其可减少手术的出血、提供清晰的术野，但其也可引起下肢缺血/再灌注损伤（ischemia reperfusion injury，IRI），严重时不仅损伤肢体局部组织、导致骨骼肌的纤维化、挛缩甚至肢体坏死，同时再灌注后大量氧自由基合成释放、炎症细胞激活、过量炎症因子的释放等可引起远隔器官的损害，甚至发生多器官功能衰竭[1]，因此减轻止血带诱发的下肢IRI具有重要意义，本文旨在肢体IRI的机制和常用的静脉麻醉类药物对肢体IRI的保护作用研究进展进行综述。

1 肢体IRI机制

IRI是指缺血组织恢复血液灌注后，细胞代谢障碍及结构破坏不但未减轻反而损伤加重的现象。缺血/再灌注损伤机制尚未完全明确，目前关于IRI机制主要包括如下。

1.1 氧自由基

组织缺血/再灌注时，通过黄嘌呤氧化增加、儿茶酚胺氧化增强、中性粒细胞呼吸爆发等使氧自由基的生成增多，氧自由基通过生物膜的脂质过氧化增强使膜结构破坏、膜蛋白功能受到抑制、线粒体功能受损、DNA断裂和染色体畸变、蛋白变性和酶活性降低。丙二醛（MDA）是膜脂过氧化的重要产物，可通过测定MDA反映氧自由基对组织的损伤程度[2]。

1.2 钙超载

缺血/再灌注时细胞膜对钙离子的通透性增加，ATP依赖性钙泵功能失活及钠钙交换蛋白反向转运加强等促使钙离子大量进入细胞内，导致细胞内钙离子发生超载。细胞内高钙促使黄嘌呤氧化增加产生大量氧自由基，同时导致线粒体功能障碍，能量生成减少，另外细胞内高钙可激活钙依赖性生物酶，导致细胞结构受损，甚至细胞死亡。膜磷脂被降解产生大量花生四烯酸代谢产物，同时细胞内高钙促使黄嘌呤氧化增加产生大量的氧自由基，加重细胞损伤，另外细胞内高钙可导致线粒体功能障碍，最终导致细胞死亡。

1.3 白细胞

缺血/再灌注可引起白细胞的激活、趋化，白细胞与血管内皮细胞黏附堵塞毛细血管，形成无复流现象，加重组织缺血缺氧[3]，中性粒细胞和氧自由基的代谢产物是骨骼肌IRI的重要因素[4]，再灌注时，在趋化因子作用下大量白细胞向缺血组织游走、聚集、活化，同时活化的白细胞可通过呼吸爆发释放大量的氧自由基，加重再灌注组织的损伤。

1.4 微循环障碍

缺氧时，血管内皮细胞和组织细胞的通透性增强，再灌注后内皮细胞和间质肿胀，增多活化的白细胞在粘附分子的作用下堵塞微循环血管，在细胞因子和P-选择素的作用下，大量血小板在缺血组织中聚集粘附，形成血小板栓子，加重组织无复流现象。

2 麻醉药物在下肢缺血/再灌注防治中的研究

下肢手术患者常规接受麻醉，有关麻醉药物在IRI中的保护有大量研究，其在下肢IRI的预防和治疗中的作用机制包括：①药物本身的抗氧化作用；②减少氧自由基的生成；③清除氧自由基；④抑制炎症因子的合成和释放等。常用的静脉麻醉药物主要分为：静脉麻醉类、阿片类和非甾体抗炎类。

2.1 常用静脉麻醉类药物

2.1.1 咪达唑仑 常用的镇静催眠类药物，具有良好的抗焦虑、镇静和催眠作用，临床常用于麻醉诱导和手术时的镇静。Ghori等[5]研究发现，咪达唑仑可抑制中性粒细胞MAPK信号转导通路的激活，减少缺血/再灌注后细胞表面粘附分子CD11b/CD18的表达，还可抑制中性粒细胞，减少呼吸爆发引起的大量氧自由基生成[6]，体外研究表明咪达唑仑本身具有抗氧化的作用[7]。

2.1.2 丙泊酚 临床应用最广的静脉麻醉药物，化学结构类似于维生素E，可抑制氧自由基的产生，对IRI有预防和治疗作用。国外研究[8-9]表明丙泊酚可降低下肢IRI的损伤作用，主要是通过减少氧自由基的生成、滅活氧自由基、抑制脂质过氧化反应、降低组织氧耗、调节细胞内钙离子的平衡，同时还可以保护血管内皮细胞，减轻其损伤，丙泊酚还可通过抑制细胞凋亡来减轻下肢缺血/再灌注对远隔器官的影响，因此可产生良好的器官保护效应。

2.1.3 右美托咪定 高度选择性的α2受体激动剂，具有良好的镇静、催眠、镇痛和抑制交感神经的作用，用于手术病人和ICU病人的镇静。报道显示[10]，右美托咪定可通过影响基因的表达、离子通道的激活、递质的释放和调节炎症过程及细胞的凋亡等多种机制，对各类器官的IRI具有保护效应。阮孝国等[11]研究发现，右美托咪定可降低止血带诱发IRI后患者血清中MDA和TNF-α水平，可能机制是通过激动α2受体，抑制去甲肾上腺素释放，降低血浆中的儿茶酚胺，减少儿茶酚胺代谢产生的氧自由基；另外还通过激活胆碱能神经通路抑制细胞因子的产生，从而产生抗炎作用[12]。右美托咪定还可减轻下肢缺血/再灌注导致的肺损伤，可能是通过下调Toll样受体4的表达，使IL-6，IL-8和TNF-α生成减少[13]，进而减轻下肢缺血/再灌注导致的肺损伤。

2.1.4 依托咪酯 常用的静脉麻醉药物，常作为麻醉诱导药物。研究发现[14]，与单纯缺血/再灌注组比较，依托咪酯可显著降低肢体缺血/再灌注后MDA水平，表明其可抑制氧化应激，减轻下肢IRI。研究发现，大鼠脑缺血/再灌注时，依托咪酯可显著降低脑细胞凋亡，抗凋亡相关基因Bcl-2表达明显增高，凋亡相关基因Bax下调，Bcl-2/Bax升高，提示依托咪酯可有效地抑制缺血/再灌注后的细胞凋亡。

2.2 常用的阿片类药物

阿片类药物是一类可通过激动阿片受体产生良好的镇痛作用及其他具有镇痛作用的药物，常用于手术患者的手术和术后镇痛，阿片受体主要分为μ、δ、κ和σ四种类型，广泛分布于人体各组织。关于阿片类药物在下肢缺血/再灌注研究较少，现就阿片类药物对下肢缺血/再灌注的进展报道。

2.2.1 芬太尼 经典的阿片受体激动剂，通过激动μ受体产生良好的镇痛作用，其在下肢的缺血/再灌注中研究较少。在兔的心肌缺血/再灌注模型中[15]，芬太尼可有效地降低缺血/再灌注后TNF-α、IL-6的产生，可能机制为芬太尼作用于单核细胞膜上的μ受体，通过一系列胞内机制使细胞内cAMP浓度下降，抑制IL-6的合成和释放，对TNF-α抑制作用与其刺激抗炎介质IL-10的合成和释放有关。

2.2.2 舒芬太尼 孙晓峰等[16]在动物研究中发现，舒芬太尼预处理可以减轻肢体缺血/再灌注后对肺脏损伤，机制可能是通过抑制NF-κB的激活，与减少中性粒细胞趋化因子介导的中性粒细胞聚集有关。王学平等[17]研究发现，舒芬太尼术中应用对肢体IRI无保护作用，而术后应用可减轻其损伤，可能是舒芬太尼术后镇痛可以有效缓解再灌注血管的痉挛，改善局部血液循环，从而减轻再灌注损伤。

2.2.3 瑞芬太尼 徐阳等[18]研究发现，瑞芬太尼可减轻上肢手术止血带致缺血/再灌注后CK、LDH、AST的升高，可能是瑞芬太尼抑制交感神经兴奋，减少去甲肾上腺素的释放，同时激活内源性抗损伤物质，维持微循环血管壁的完整性。杨禄坤等[19]研究显示，下肢IRI后肾小管坏死严重，肾小管上皮细胞脱落，肾小管腔堵塞，细胞凋亡指数明显增高，同时血清肌酐和尿素氮的含量及炎症因子TNF-α和IL-6明显升高，瑞芬太尼可有效地改善下肢缺血/再灌注后的肾组织损伤，减少细胞凋亡，降低炎症因子的含量，其肾保护机制可能与其抑制炎症和细胞凋亡有关。

2.2.4 喷他佐辛 人工合成的阿片受体激动-拮抗剂，主要激动κ受体，大剂量时激动σ受体，对μ受体具有拮抗作用，常用于手术后镇痛。研究发现[20]，在脂多糖介导的视网膜小胶质细胞炎症模型上，喷他佐辛可通过激动小神经胶质细胞上的σ1受体，使活性氧的生成减少，TNF-α和IL-10下降，同时减少单核细胞趋化蛋白1的合成，其机制可能是通过抑制细胞内的ERK和JNK信号转导通路产生良好的抗炎作用，但骨骼肌是否具有σ受体，且是否具有同样的抗炎作用，尚未可知。

2.2.5 曲马多 非阿片类中枢性镇痛药，对μ受体有较弱的激动效应，常用于术后、创伤和晚期癌症病人镇痛。Takhtfooladi等[21]在动物研究中发现，曲马多可有效地降低肢体缺血/再灌注后血清中的MDA，同时再灌注骨骼肌组织中SOD、GSH、CAT的含量明显增多，另外曲马多组的血气分析显示PO2、HCO3水平明显高于缺血/再灌注组，说明曲马多对下肢缺血/再灌注肺组织具有保护作用[22]，曲马多对下肢缺血/再灌注后的心肌损伤同样具有保护作用[23]。

2.3 非甾体抗炎类药物

2.3.1 氟比洛芬酯 唯一具有靶向性的非甾体抗炎类镇痛药物，可靶向聚集于手术切口和炎症部位，通过抑制环氧化酶，阻断花生四烯酸代谢，抑制炎性介质的合成[24]。楼莹莹等[25]研究显示，氟比洛芬酯用于下肢缺血/再灌注，可有效抑制MDA、SOD、TNF-α、IL-6、IL-8的浓度，提示氟比洛芬酯可减轻下肢IRI。

2.3.2 帕瑞昔布钠 环氧合酶-2特异性抑制剂，具有强大的抗炎镇痛作用。时飞等[26]研究发现，帕瑞昔布钠术前应用于下肢缺血/再灌注患者能够有效地降低炎症因子TNF-α、IL-6和IL-8的生成，同时能够有效地抑制下肢术后疼痛。

3 小结

综上所述，麻醉药物可通过减少氧自由基的合成、抑制炎症因子的合成和释放等多种机制对下肢IRI起到良好的保护作用，但部分研究停留在动物实验阶段，而且其内在机制尚不十分明确，期待更多后续研究，为麻醉药物对下肢IRI预防和治疗提供更多证据支持。

[参考文献]

[1] Yassin MM，Harkin DW，Barros D'Sa AA，et al.Lower limb ischemia-reperfusion injury triggers a systemic inflammatory response and multiple organ dysfunction[J].World J Surg，2002，26（1）：115-121.

[2] Bostankolu E，Ayoglu H，Yurtlu S，et al.Dexmedetomidine did not reduce the effects of tourniquet-induced ischemia-reperfusion injury during general anesthesia[J].Kaohsiung J Med Sci，2013，29（2）：75-81.

[3] Forbes TL，Harris KA，Jamieson WG，et al.Leukocyte activity and tissue injury following ischemia-reperfusion in skeletal muscle[J].Microvasc Res，1996，51（3）：275-287.

[4] Schlag MG，Harris KA，Potter RF.Role of leukocyte accumulation and oxygen radicals in ischemia-reperfusion-induced injury in skeletal muscle[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2001，280（4）：H1716-H1721.

[5] Ghori K，O'Driscoll J，Shorten G.The effect of midazolam on neutrophil mitogen-activated protein kinase[J].Eur J Anaesthesiol，2010，27（6）：562-565.

[6] Nishina K，Akamatsu H，Mikawa K，et al.The inhibitory effects of thiopental，midazolam，and ketamine on human neutrophil functions[J].AnesthAnalg，1998，86（1）：159-165.

[7] Kang MY，Tsuchiya M，Packer L，et al.In vitro study on antioxidant potential of various drugs used in the perioperative period[J].Acta Anaesthesiol Scand，1998，42（1）：4-12.

[8] Ozkan F，Senayli Y，Ozyurt H，et al.Antioxidant effects of propofol on tourniquet-induced ischemia-reperfusion injury：an experimental study[J].J Surg Res，2012，176（2）：601-607.

[9] Budic I，Pavlovic D，Kitic D，et al.Tourniquet-induced ischemia-reperfusion injuries during extremity surgery at children′s age：impact of anesthetic chemical structure[J].Redox Rep，2013，18（1）：20-26.

[10] Cai Y，Xu H，Yan J，et al.Molecular targets and mechanism of action of dexmedetomidine in treatment of ischemia/reperfusion injury[J].Mol Med Rep，2014，9（5）：1542-1550.

[11] 阮孝國，刘贺，孟凡民，等.右美托咪定对骨科下肢手术患者止血带诱发肢体缺血-再灌注损伤的影响[J].临床麻醉学杂志，2015，31（7）：668-670.

[12] Bonaz B，Picq C，Sinniger V，et al.Vagus nerve stimulation：from epilepsy to the cholinergic anti-inflammatory pathway[J].Neurogastroenterol Motil，2013，25（3）：208-221.

[13] Yu J，Li R，Yao W.Effects of dexmedetomidine preconditioning attenuating remote lung injury of lower limb ischemia-reperfusion[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2014，94（44）：3510-3514.

[14] Ergun Y，Darendeli S，Imrek S，et al.The comparison of the effects of anesthetic doses of ketamine，propofol，and etomidate on ischemia-reperfusion injury in skeletal muscle[J].Fundam Clin Pharmacol，2010，24（2）：215-222.

[15] 林思芳，杨光，周青山，等.芬太尼对家兔缺血再灌注期心肌组织及血清IL-6、TNF-α的影响[J].武汉大学学报（医学版），2002，23（1）：44-47.

[16] 孙晓峰，赵宏.舒芬太尼预处理对大鼠肢体缺血-再灌注肺损伤的影响[J].临床麻醉学杂志，2015，31（1）：63-66.

[17] 王学平，丁明.舒芬太尼及甲泼尼龙琥珀酸钠对家兔再植肢体缺血再灌注损伤的影响[J].临床合理用药杂志，2012，5（4）：22-23.

[18] 徐阳，罗辉宇，张振.瑞芬太尼对止血带引起肢体缺血再灌注损伤的影响[J].现代中西医结合杂志，2015，24（8）：886-888.

[19] 杨禄坤，白雪玲，肖笑雨，等.瑞芬太尼预先给药对大鼠肢体缺血再灌注致肾损伤的影响[J].中华麻醉学杂志，2014，34（9）：1048-1050.

[20] Zhao J，Ha Y，Liou GI，et al.Sigma receptor ligand，（+）-pentazocine，suppresses inflammatory responses of retinal microglia[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2014，55（6）：3375-3384.

[21] Takhtfooladi HA，Takhtfooladi MA，Karimi P，et al.Influence of tramadol on ischemia-reperfusion injury of rats' skeletal muscle[J].Int J Surg，2014，12（9）：963-968.

[22] Takhtfooladi MA，Jahanshahi A，Sotoudeh A，et al.Effect of tramadol on lung injury induced by skeletal muscle ischemia-reperfusion：an experimental study[J].J Bras Pneumol，2013，39（4）：434-439.

[23] Takhtfooladi HA，Asl AH，Shahzamani M，et al.Tramadol alleviates myocardial injury induced by acute hindlimb ischemia reperfusion in rats[J].Arq Bras Cardiol，2015， 105（2）：151-159.

[24] 常潘，張瑞芹.氟比洛芬酯抗炎及免疫保护研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志，2013，27（10）：937-938.

[25] 楼莹莹，刘志群，吴论，等.氟比洛芬酯对止血带诱发下肢缺血再灌注损伤的影响[J].中国现代医生，2014，52（18）：65-67.

[26] 时飞，刘红，孙立新，等.帕瑞昔布钠超前镇痛对下肢缺血-再灌注患者炎性因子的影响[J].中国疼痛医学杂志，2012，18（3）：155-157.

（收稿日期：2015-12-28 本文编辑：顾雪菲）