呼出气一氧化氮检测在儿童咳嗽变异性哮喘中的诊疗价值

牛文泽，　杜许芳，　孟柳明，　黄亚平，　袁西华，　严梦瑶，　黄卫良，　周炯英



临床论著

呼出气一氧化氮检测在儿童咳嗽变异性哮喘中的诊疗价值

牛文泽，杜许芳，孟柳明，黄亚平，袁西华，严梦瑶，黄卫良，周炯英

215500 江苏 常熟，扬州大学第五临床医学院，常熟市第二人民医院儿科

【摘要】目的检测典型咳嗽变异性哮喘(CVA)患儿中呼出气一氧化氮(FeNO)的水平，探讨FeNO检测在儿童CVA中的诊疗价值。方法2014年6月至2015年6月常熟市第二人民医院儿科收治因慢性咳嗽就诊的患儿174例，其中确诊CVA 106例，非CVA 68例。两组进行FeNO检测及血清总IgE的检查。绘制ROC曲线评价FeNO对CVA的诊断价值，分析诊断CVA的最佳界值。按指南推荐的方案治疗4周后随访，再次对FeNO进行评价。结果CVA组FeNO值为(28.16±10.89)μg/L，明显高于非CVA组(17.91±5.48)μg/L，差异有统计学意义(P<0.01)。应用FeNO诊断CVA的ROC曲线下面积为0.775，FeNO最佳界值为20.5 μg/L，此时的灵敏度为74.5%，特异度为84.5%。CVA患儿的FeNO值与血清总IgE呈明显的正相关(r=0.285，P=0.003)。两组治疗4周后，治疗后FeNO值(14.57±5.23)μg/L，明显低于治疗前(28.16±10.89)μg/L，差异有统计学意义(P<0.01)。结论FeNO测定对CVA的诊断具有较高的灵敏度和特异度，儿童CVA与过敏因素关系密切，CVA患儿若FeNO增高，对激素治疗有效。

【关键词】咳嗽变异性哮喘；慢性咳嗽；呼出气一氧化氮；儿童

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)是导致患儿慢性咳嗽的最主要原因之一。而CVA与典型的哮喘存在相类似的发病机制，以气道嗜酸粒细胞炎症为主要特征并伴随气道高反应性。明确气道炎症性质及严重程度，对慢性咳嗽患儿的临床早期诊断、鉴别诊断、疾病管理及判断预后均有重要价值[1]。而近年来，有关研究认为呼出气一氧化氮检测(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)可直接用来反映哮喘患儿的气道炎症，并具有无创、安全、操作简单、快捷、重复性好、患儿容易接受的优点[2-3]。故本研究旨在通过分析CVA患儿FeNO水平，进而探讨FeNO在CVA中的诊断价值和评估治疗效果。

1资料与方法

1.1临床资料2014年6月至2015年6月常熟市第二人民医院儿科收治因慢性咳嗽就诊的患儿174例，其中确诊CVA 106例，非CVA 68例。CVA组中男55例，女51例；年龄(9.25±2.26)岁。非CVA组中男40例，女28例；年龄(9.53±2.30)岁。两组患儿在性别、年龄方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准参照中华医学会儿科学会呼吸学组制定的《儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(2013年修订)》[4]中关于CVA的诊断标准。

1.3纳入标准(1)符合CVA的诊断标准；(2)年龄6～14岁，性别不限；(3)具有良好的依从性，能配合相关检查并随访；(4)本院首诊；(5)患儿家属知情同意。

1.4排除标准(1)合并上气道咳嗽综合征的CVA者;(2)伴有急性感染、其他呼吸系统疾病和其他系统严重疾病者；(3)4周内全身应用或吸入糖皮质激素者；(4)3 d内使用支气管扩张剂或抗过敏药者。

1.5FeNO测定方法采用电化学法FeNO测定系统，SV-02E型纳库仑一氧化氮分析仪(无锡尚沃生物科技有限公司)，室内保持20～28 ℃、相对湿度20%～60%。要求患儿在检查前1 h内无剧烈体力活动。在检查前2 h内禁食富含氮的事物(如香肠、动物内脏、莴苣或菠菜等)、禁喝含咖啡因的饮料。FeNO测定参照美国胸科协会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)专门委员会推荐的标准化测定指南[5]进行。测定时嘱患儿先尽量呼气将肺内气体排出，再将口唇包紧过滤器，吸入无NO气体至肺总容量，并保持以50 mL/s的平均气流速呼气，直至取样成功。1.6血清总IgE测定方法由贝克曼库尔特试验系统(DXI-800)(美国贝克曼库尔特公司)采用电化学发光免疫检测法进行测定，参考值1.31～165.3 IU/mL，操作过程由本市医学检验所医师严格按说明书进行。

1.7治疗及随访根据中华医学会呼吸病学分会哮喘学组2009年制定的《咳嗽诊断与治疗指南》[6]推荐的方案治疗，CVA患儿给予吸入布地奈德200 μg/d(或等效剂量的其他激素)抗炎治疗。治疗4周后随访，再次对FeNO进行测定及评估。

2结果

2.1两组FeNO水平比较CVA组FeNO值为(28.16±10.89)μg/L，明显高于非CVA组(17.91±5.48)μg/L，差异有统计学意义(t=7.20，P<0.01)。

2.2FeNO检测对诊断CVA的价值根据不同的FeNO界值所对应CVA诊断的敏感度和特异度绘制的ROC曲线见图1。

图1　应用FeNO诊断CVA的ROC曲线

图1可见，曲线下面积为0.775，FeNO最佳界值为20.5 μg/L。以FeNO≥20.5 μg/L为标准诊断CVA的敏感度为74.5%，特异度为86.5%。

2.3FeNO水平与血清总IgE之间的相关性见图2。

图2　FeNO水平与血清总IgE之间相关性分析

图2结果表明，FeNO水平与血清总IgE均呈正相关(r=0.285，P=0.003)。

2.4FeNO对预测儿童CVA治疗效果的价值根据2009年咳嗽的诊断与治疗指南[6]推荐的方案治疗4周后再次随访，进行FeNO检测。治疗前FeNO值为(28.16±10.89)μg/L，与治疗后FeNO值(14.57±5.22)μg/L比较，差异有统计学意义(t=17.67，P<0.01)。

3讨论

美国胸科协会在2012年的指南[7]中指出，FeNO能够用来协助哮喘的诊断和疗效的评价，从而导致了近年来FeNO检测在哮喘中的作用越来越受到人们的重视，但对于目前已成为全球呼吸领域关注热点的CVA这种特殊类型的哮喘却缺乏研究。Warke等[8]报告133例哮喘患儿未控制组FeNO水平明显高于已控制组，部分控制组的FeNO水平也明显高于已控制组的支气管哮喘患儿，各组中FeNO水平差异有统计学意义。

本研究中诊断为CVA和其他病因的慢性咳嗽患儿在可能影响FeNO值的混杂因素如性别、年龄等方面组间比较差异统计学意义，而两组FeNO水平存在明显差异，CVA组FeNO值明显高于非CVA组，提示FeNO在鉴别诊断CVA与非CVA患儿具有重要的参考价值。Kelekci等[9]研究证实FeNO检测对慢性咳嗽的鉴别诊断具有重要价值；Shimoda等[10]发现CVA患者FeNO水平显著高于其他慢性咳嗽患者。通过绘制ROC曲线，得出FeNO对CVA有一定预测作用的结论。当FeNO≥20.5 μg/L预测CVA的准确率较高，其特异性为86.5%，敏感度为74.5%。进一步提示根据慢性咳嗽患儿增高的FeNO水平诊断CVA具有较高的特异性。考虑CVA的诊断目前仍是临床医师面临的一项挑战，这些患儿不存在典型的临床症状，常以反复咳嗽为单一临床症状，且肺功能及胸部影像学表现均可显示正常，经典的支气管激发试验可诊断典型哮喘及CVA，但儿童支气管激发试验和舒张试验的检查结果变异较大以及依从性较差，还有诱发支气管痉挛的可能[11]。而FeNO检测不仅具有简单、快捷、无创、安全、可靠等优点，还具有在分子诊断领域所特有的“早期性、预测性、预后性”等优点[12]。适合应用于肺部疾病尤其以变态反应性为主的典型哮喘、CVA及嗜酸粒细胞性支气管炎等嗜酸粒细胞性呼吸道疾病的诊断和疗效评估。另外本研究结果表明，FeNO水平与血清总IgE水平呈正相关。FeNO值越高，代表气道炎症越严重；而血清总IgE值越高，代表机体过敏反应程度越重。IgE是过敏原首次刺激机体后，免疫系统针对该过敏原而产生的一种特异性的免疫球蛋白。IgE与过敏原具有协同作用，可促进T淋巴细胞发挥其内在的活性和功能，导致炎症的发生，因此IgE水平越高也可说明炎症越严重[13]。从而得出FeNO浓度与血清总IgE浓度高度关联，可帮助鉴别病因。

FeNO对于CVA的治疗也具有较强的指导意义。本实验参与治疗的106例CVA患儿中，绝大多数患儿的CVA水平是偏高的，经正规治疗后尤其是应用糖皮质激素后患儿FeNO水平较前明显下降，差异有统计学意义。FeNO能很好地反映嗜酸粒细胞性气道炎症，FeNO基础值较高的患儿对激素治疗的反应更好，因此通过检测FeNO反映激素的疗效并指导其应用是目前的热点所在。

总之，FeNO检测是一项简单、无创、方便、特异性好的检测方法，可用于评估气道炎症，诊断和鉴别诊断CVA，评估CVA控制水平，指导激素治疗，预测CVA对激素治疗的反应性。并且与过敏原血清总IgE之间具有紧密联系，值得临床诊疗时关注。

参考文献

[1]Mandal P，Morice A，Chalmers J，et al.Airways reflux contributes to cough severity and airways inflammationin nonCF bronchiectasis[J].Eur Respir J，2011，38：1926.

[2]Brightling CE，Symon FA，Birring SS，et al.Comparison of airway immunopathology of eosinophilic bronchitis and asthma[J].Thorax，2003，58(6)：528-532.

[3]Choi BS，Kim KW，Lee YJ，et al.Exhaled nitric oxide is associated with allergic inflammation in children[J].J Korean Med Sci，2011,26(10)：1265-1269.

[4]中华医学会儿科学分会呼吸学慢性咳嗽协作组，《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(2013年修订)[J].中华儿科杂志，2014，52(3)：184-188.

[5]American Thoracic Society，European Respiratory Society.ATS/ERS recommendations for standardized procedures for online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and hasal nitric Oxide[J].Am J Respir Crit Care Med，2005，171(8)：912-930.

[6]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)[J].中华结核和呼吸杂志，2009，32(6)：407-413.

[7]Dweik RA，Boggs PB，Erzurum SC，et al.An official ATS clinical practice guideline：interpretation of exhaled nitric oxide levels(FENO) for clinical application[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，184(5)：602-615.

[8]Warke TJ, Mairs V, Fitch PS，et al.Exhaled nitric oxide in relation to the clinical features of childhood asthma[J].J Asthma，2004，41(7)：751-757.

[9]Kelekci S，Sen V，Yolbas I，et al.FeNO levels in children with asthma and other diseases of the lung[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17(22)：3078-3082.

[10]Shimoda T，Obase Y，Kishikawa R，et al.The fractional exhaled nitric oxide and serum high sensitivity C-reactive protein levels in cough variant asthma and typical bronchial asthma[J].Allergol Int，2013，62(2)：251-257.

[11]邱洁萍，金晓燕，沈海燕.呼出气一氧化氮和脉冲振荡肺功能在慢性咳嗽中的应用[J].国际呼吸杂志，2012，32(17)：1297-1300.

[12]白晓雪，华树成，竭晶，等.呼出气一氧化氮在慢性过敏性肺炎诊断中的应用价值[J].中国实验诊断学杂志，2014，18(1)：39-42.

[13]林芳辉，梁锋，韩景辉，等.咳嗽变异性哮喘检测血清总IgE含量及过敏原特异性IgE的临床意义[J].现代预防医学，2012，29(3)：583-585.

(本文编辑：刘颖)

Value of fractional exhaled nitric oxide in the diagnosis and treatment of children with cough variant asthma

NIUWenze，DUXufang，MENGLiuming，HUANGYaping，YUANXihua，YANMengyao，HUANGWeiliang，ZHOUJiongying.

DepartmentofPediatrics，theSecondPeople′sHospitalofChangshuAffiliatedtotheFifthClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity，Changshu215500,China.

【Abstract】ObjectiveTo examine the levels of fractional exhaled nitric oxide(FeNO) in children with cough variant asthma(CVA) and explore its value in the diagnosis and treatment of children with CVA.MethodsFrom June 2014 to June 2015,174 cases of children with chronic cough identified in the Second People′s Hospital of Changshu were involved in the study.There were 106 cases of CVA and 68 cases of non-CVA.The levels of FeNO and total serum IgE were detected in two groups.Evaluate the diagnostic value of FeNO to CVA by drawing ROC curve,and analyze the best cutoff value of CVA.Follow-up and FeNO test were made after treatment of 4 weeks.ResultsThe levels of FeNO for CVA group was (28.16±10.89) μg/L,significantly higher than the non-CVA group (17.91±5.48) μg/L,the difference being statistically significant(P<0.01).The area under the ROC curve was 0.775,and the optimal FeNO cutoff value was 20.5 μg/L with a sensitivity of 74.5% and a specificity of 84.5%.FeNO was positively related to total serum IgE in CVA children(r=0.285,P=0.003).After four weeks of treatment,the value of FeNO[(14.57±5.23)μg/L] after treatment was significantly lower than that before treatment[(28.16±10.89)μg/L],the difference being statistically significant(P<0.01).ConclusionFeNO test has a high sensitivity and specificity in the diagnosis of CVA.Children with CVA have a close connection with allergic factors.Furthermore,if the FeNO level of CVA children has increased,the therapy of ICS will be effected.

【Keywords】Cough variant asthma;Chronic cough;Fractional exhaled nitric oxide;Children

基金项目：常熟市科技局基金资助项目(CS201318)

作者简介：牛文泽(1983-)，女，医学硕士，医师。研究方向：小儿呼吸系统疾病的诊治 通讯作者：杜许芳，E-mail：duxufang516@163.com

doi：10.3969/j.issn.1674-3865.2016.03.006

【中图分类号】R725.6

【文献标识码】A

【文章编号】1674-3865(2016)03-0269-04

(收稿日期：2015-09-22)