高压氧联合维生素B12治疗硼替佐米引起的周围神经病变的临床研究

肖静　杨少婵　鲍雪临　赵春红　张文娟

【摘要】 目的：研究高压氧联合维生素B12治疗硼替佐米引起的周围神经病变的临床效果。方法：选取确诊为多发性骨髓瘤的患者予以硼替佐米治疗后出现周围神经病变，随机将患者分为高压氧联合维生素B12的治疗组及单用维生素B12的对照组，每组23例。结果：治疗组总有效率为82.60%，对照组总有效率为56.52%，两组比较差异有统计学意义（P<0.01）。两组神经传导速度改善与治疗前比较差异均有统计学意义（P<0.01）；治疗组改善更明显，治疗组的腓总神经、正中神经、胫神经的传导速度均明显改善，与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.01）。结论：高压氧联合维生素B12能有效缓解硼替佐米引起的多发性骨髓瘤患者的周围神经病变，为有效、安全的神经保护方案。

【关键词】 高压氧； 硼替佐米； 多发性骨髓瘤； 周围神经病变

中图分类号 R745 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2016）9-0007-03

【Abstract】 Objective：To study the clinical effect of of hyperbaric oxygen combined with Vitamin B12 in the treatment of peripheral neuropathy induced by Bortezomib.Method：The patients with multiple myeloma which treated with Bortezomib，the peripheral neuropathy appeared after treatment，they were randomly divided into the treatment group（hyperbaric oxygen combined with Vitamin B12） and the control group（single use of Vitamin B12），each group had 23 cases.Result：The total effective rate was 82.60% in the treatment group and 56.52% in the control group，there was significant difference between the two groups（P<0.01）.After treatment，the improvement of nerve conduction velocity in the two groups were statistically significant than before treatment（P<0.01）；the treatment group improved more significantly，the conduction velocity of the common nerve，median nerve and tibial nerve in the treatment group were significantly improved than those in the control group（P<0.01）.Conclusion：Hyperbaric oxygen combined with Vitamin B12 combined therapy is effective in relieving bortezomib induced multiple bone in multiple myeloma patients with peripheral neuropathy，is a safe and effective neuroprotective regimen.

【Key words】 Hyperbaric oxygen； Bortezomib； Multiple myeloma； Peripheral neuropathy

First-authors address：Yantaishan Hospital in Yantai City，Yantai 264001，China

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.9.004

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）为浆细胞恶性增殖的老年性不可治愈的肿瘤，居血液系统恶性肿瘤的第2位，占10%～15%，随着人口的老龄化，其发病率呈逐年增高的趋势。蛋白酶体抑制剂硼替佐米是对初发及复发难治性骨髓瘤均有较好疗效的药物。周围神经病变（peripheral neuropathy，PN）是硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的最常见的副作用，临床约37%的患者出现硼替佐米所致的周围神经病变，影响患者的生活质量甚至终止治疗[1-2]。临床单用维生素B12营养神经治疗效果不理想。高压氧（hyperbaric oxygen，HBO）联合维生素B12治疗周围神经病变可明显提高疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取烟台市烟台山医院2010年1月-2015年8月经临床、骨髓象、血免疫球蛋白及轻链水平、骨骼X线片等检查确诊，且均符合张之南《血液病诊断及治疗标准》（第3版）中多发性骨髓瘤的诊断及分期标准的46例患者，其中男29例，女17例，平均年龄68.4岁。临床分期：Ⅲ期A 23例，Ⅱ期A 12例，Ⅰ期A 4例，Ⅲ期B 7例。IgG型31例，IgA型7例，IgD型3例，轻链型5例。行硼替佐米（1.3 mg，d1、4、8、11）+地塞米松（20 mg，d1～2、4～5、8～9、11～12）联合化疗，化疗后出现周围神经病，随机将患者分为高压氧联合维生素B12的治疗组及单用维生素B12的对照组，每组23例。两组患者性别、年龄、肿瘤大小比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 周围神经病变的诊断标准

（1）临床表现为对称性多神经炎，下肢损害为主，早期为痛觉减低，肌肉痉挛、疼痛、麻木，或烧灼感，严重者表现为“不宁腿综合征”。（2）查体有不同程度的腱反射减退及深感觉异常。（3）肌电图检查有感觉神经传导速度的异常。（4）除外高血压脑病、脑血管疾病所引起的感觉异常，除外继发于全身疾患的神经系统病变，如糖尿病、红斑狼疮引起的周围神经病变。

1.3 治疗方法

治疗组常规予维生素B12 500 mg静脉注射，1次/d，同时给予多人高压氧舱高压氧治疗。10 min加压到0.2 MPa，戴面罩分2次吸入医用纯氧60 min，每次30 min，中间间歇10 min吸舱内空气，然后匀速减压15 min出舱。1次/d，连续治疗10 d为一治疗周期，每个治疗周期后休息3～5 d，连续治疗3个治疗周期。3个治疗周期后评估患者的自觉症状改善情况，同时用检测腓总神经、正中神经和胫神经的传导速度变化，对两组间治疗前后进行对比分析。

1.4 疗效判断标准

（1）显效：临床症状消失，深浅感觉基本恢复正常，肌电图神经传导速度较治疗前增加5 m/s以上或恢复正常；（2）有效：临床症状明显减轻，深浅感觉未恢复正常，但较治疗前明显好转，肌电图神经传导速度较治疗前增加小于5 m/s；（3）无效：临床症状无改善，深浅感觉无明显好转，肌电图无变化。总有效=显效+有效。神经传导速度测定采用Keypoint-4神经传导速度测定仪（美国Medtronic公司）测定治疗前后腓总神经、正中神经、胫神经传导速度变化。从临床症状和神经传导速度两个方面评估治疗效果。

1.5 统计学处理

所有数据使用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状改善情况

治疗组的总有效率为82.60%，无效率为17.40%，对照组的总有效率为56.52%，无效率43.48%。治疗组总有效率明显高于对照组，无效率明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.01），见表1。

2.2 两组患者感觉神经传导速度的改善情况

两组治疗后的神经传导速度均改善，与治疗前比较差异均有统计学意义（P<0.01）；治疗组改善更明显，治疗组的腓总神经、正中神经、胫神经的传导速度均明显改善，与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.01），见表2。

3 讨论

多发性骨髓瘤移植和非移植患者治疗方案中均应用硼替佐米，其疗效较传统方案明显高，但也存在一些相关副作用。硼替佐米最主要的不良反应是PN，在部分多发性骨髓瘤患者中甚至严重到无法继续接受治疗，影响患者的预后。由于该不良反应的发生是不可预计的，当前的处理对策主要是早治疗，确保患者能顺利用药，减少因PN不良反应而终止治疗[3-5]。在Richardson等[6]的研究中，在接受1.3 mg/m2的硼替佐米的患者中PN发生率为37%。周围神经病变临床表现的共同点是肢体远端对称性感觉、运动、自主神经障碍，患者非常痛苦，常常严重影响正常的生活，部分患者被迫停药。目前尚无有效的方法解决问题，大多靠减少药物用量或者延长化疗期，或者使用营养神经药物来缓解症状。临床常用的营养神经药物维生素B12在周围神经中含量高，具有促进神经细胞核酸、蛋白质的合成及髓鞘脂质中的磷脂和蛋白质的合成的作用，但临床观察发现，单纯应用维生素B12治疗硼替佐米引起的周围神经病变，临床症状及神经传导速度的改善不明显[7]。临床迫切需要探讨一种安全有效的改善或缓解周围神经病变的治疗方法。

高压氧治疗周围神经疾病的机制在于提高氧分压，使体内氧含量增加十几倍，氧分压增高，组织内储氧量及氧的有效弥散距离也相对增加，组织细胞不断地摄取充足的氧，从而改善受损神经的缺氧状态，并促进纤维细胞分裂和活动，使胶原纤维生长，毛细血管增生，加速侧支循环的建立，改善微循环，为损伤的神经提供有效的血供，同时增加神经营养物质供给，加速周围神经的再生与修复，从而有效改善周围神经病变患者神经组织的缺氧状态及神经功能[8]。高压氧能增加毛细血管的通透性，减轻神经细胞及神经胶质细胞的水肿；能增加体内活性氧的浓度，降低醛糖还原酶的活性，减少山梨醇旁路的激活；能增加肌肉组织的氧弥散量，减少体内致痛性炎性介质的释放，缓解疼痛的症状。高压氧治疗能迅速增加机体组织供氧，增加细胞内葡萄糖有氧氧化，使血糖降低，同时产生大量能量，能明显提高血氧分压、组织氧分压和有效血氧弥散率及弥散半径，改善微循环，促进濒死细胞逆转，促进受损周围神经的再生、修复[9]。目前尚无高压氧在治疗多发性骨髓瘤神经损害方面的研究。单纯应用神经营养药物维生素B12效果不理想，对部分患者无明显效果。高压氧联合维生素B12对治疗多发性骨髓瘤神经损害效果明显改善，有效率明显提高，仅对个别患者效果不明显。国内有报道高压氧对周围神经损伤的作用机制可能包括：促进神经元再生，改善微循环，抑制神经元凋亡，减轻缺血一再灌注和自由基对神经元的损伤，减轻损伤后的免疫反应等[10-12]。其治疗作用有：（1）调节神经再生相关的因子基因表达，促进神经元再生加快；（2）阻断炎症反应对正常神经元造成的后续性系列损伤，减少神经内瘢痕形成；（3）纠正局部缺氧状态，减轻局部水肿，促进神经修复。高压氧联合维生素B12，两者相互协同，改善神经症状及生理功能效果明显，临床效果显著。

本研究采用高压氧联合维生素B12治疗硼替佐米治引起的PN，结果显示治疗组能明显减轻神经症状并能增加神经传导速度，与单用维生素B12的对照组比较，显示治疗组总有效率明显高于对照组（P<0.05），无效率明显低于对照组（P<0.05），由此提示采用高压氧联合维生素B12结合治疗硼替佐米引起的多发性骨髓瘤患者的周围神经病变，能减轻患者痛苦，为患者提供有效、安全的神经保护方案，为继续耐受治疗提供保障，有待临床进一步临床研究及推广。

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（收稿日期：2015-11-11）