氯氮平和齐拉西酮对精神分裂症患者体质量、血浆神经肽Y及瘦素影响的研究

陈　琪,施　辉,戴立彬,程　祺,李　宁,徐乐平,宋梓祥



·论著·

氯氮平和齐拉西酮对精神分裂症患者体质量、血浆神经肽Y及瘦素影响的研究

陈琪1,施辉2,戴立彬3,程祺3,李宁1,徐乐平1,宋梓祥3

1. 213003江苏常州,解放军102医院精神二科;2. 325000浙江温州，解放军113医院118临床部；3. 213003江苏常州，解放军102医院少儿行为医学科

[摘要]目的分析比较氯氮平和齐拉西酮对精神分裂症患者体质量、血浆神经肽Y及瘦素的影响。方法采用随机数表法，将60例符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版诊断标准的精神分裂症患者分为氯氮平组和齐拉西酮组， 每组各30例，分别接受氯氮平和齐拉西酮治疗，于治疗前、治疗第3、6周末，测定2组的体质量、血浆神经肽Y和瘦素水平。结果① 氯氮平组治疗第3、6周末体质量和神经肽Y水平均显著高于治疗前，治疗第6周末瘦素水平显著高于治疗前(均P<0.05)；齐拉西酮组治疗第3、6周末体质量、神经肽Y和瘦素水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；② 氯氮平组和齐拉西酮组体质量、神经肽Y和瘦素水平在组别×时间上存在明显的交互作用；③ 氯氮平组治疗3周和6周末体质量的变化(△体质量)与神经肽Y的变化(△神经肽Y)呈明显正相关(r分别为0.662与0.495,均P<0.05)；④ 逐步回归分析显示，氯氮平组△神经肽Y进入以△体质量为因变量的回归方程，3周末△神经肽Y可以解释△体质量变异的41.9%，6周末△神经肽Y仍可以解释△体质量变异的21.8%。结论与齐拉西酮比较，氯氮平显著增加了精神分裂症患者的体质量，而神经肽Y的变化可能是氯氮平导致精神分裂症患者体质量增加的机制之一。

[关键词]氯氮平;齐拉西酮;神经肽Y;瘦素;精神分裂症

体重增加是大多数抗精神病药物常见的不良反应之一[1]，不同抗精神病药物导致体重增加的程度也不尽相同，具体机制目前仍不十分清楚。神经肽Y和瘦素被认为是机体重要的食欲调控因子，与肥胖的发生有着密切的关联[2-3]。抗精神病药物治疗过程中，血浆中神经肽Y和瘦素水平的变化有可能是精神分裂症患者体质量增加的始动因素。本研究比较氯氮平和齐拉西酮这两种抗精神病药物对体质量、神经肽Y和瘦素的影响，并进一步分析体质量的增加与血浆中神经肽Y和瘦素变化的关系，以期为阐明精神分裂症患者治疗过程中体质量的增加提供参考。

1对象与方法

1.1对象为2011年12月-2013年12月在我院连续住院的精神分裂症患者。入组标准：① 符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版精神分裂症诊断标准；②人院前未接受过抗精神病药治疗或停药>4周；③ 体质量指数在正常范围(18～24 kg/m2)。排除标准：严重躯体疾病、内分泌疾病、精神活性物质依赖。共60例，其中男39例，女21例；年龄18～58岁；病程0．4～11．5年。采用随机数表法分为氯氮平组和齐拉西酮组。氯氮平组：共30例，其中男18例，女12例；年龄18～56 (34.5±11.3)岁；体质量46～76(65．8±3.1)kg；病程0．3～11．0 (4．5±3．2)年。齐拉西酮组：共30例，其中男21例，女9例；年龄22～58 (32.9±9.8)岁；体质量49～72(67.3±2.8)kg；病程0．5～11．5 (5.1±3.2)年。两组患者性别、年龄、病程、体质量等差异无统计学意义(P>0.05)。全部受试者均对本研究知情同意并签署知情同意书，并经本院医学伦理委员会审核批准。

1.2方法

1.2.1药物治疗氯氮平组起始剂量25～50 mg/d，常规加量，2周内达治疗剂量250～400 (332±53)mg/d；齐拉西酮组起始剂量40 mg/d，餐时服用，常规加量，2周内达治疗剂量80～160 (133±28)mg/d。两组均接受单一抗精神病药治疗，疗程6周。研究期间，采用本院统一普食标准，避免使用其他可能影响体质量的药物，每周核对并记录服药量。

1.2.2体质量测定分别于治疗前、治疗第3、6周末，于晨6：00测定空腹体质量，体质量变化(△体质量)=治疗后体质量-治疗前体质量。

1.2.3生化指标检测分别于治疗前，治疗第3、6周末，于晨6：00抽取空腹肘静脉血6 mL(EDTA抗凝管及普通管各3 mL)分离后置于-20℃低温冰箱保存。采用放射免疫法测定血浆神经肽Y和血清瘦素水平(北京普尔生物科技有限公司)。神经肽Y变化(△神经肽Y)=治疗后神经肽Y浓度一治疗前神经肽Y浓度；瘦素变化(△瘦素)=治疗后瘦素浓度-治疗前瘦素浓度。

2结果

2.1两组药物治疗后体质量、神经肽Y和瘦素变化的比较氯氮平组治疗3、6周末时，体质量和神经肽水平Y均高于治疗前(P<0.05，表1)；治疗第6周末瘦素水平高于治疗前(P<0.05)，治疗第3周末瘦素则与治疗前比较差异无统计学意义 (P>0.05)。齐拉西酮组治疗第3、 6周末时，体质量、神经肽Y和瘦素水平与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组体质量、神经肽Y和瘦素，均存在组别×时间的交互作用(P<0.05)。

2.2氯氮平组体质量变化与神经肽Y和瘦素水平变化的相关分析治疗3周和6周末体质量的变化与神经肽Y水平的变化呈明显正相关(r分别为0.662与0.495,P<0.05);治疗3周和6周末体质量的变化与瘦素水平的变化相关性不明显(r分别为0.247与0.081,P>0.05)。

2.3神经肽Y和瘦素水平变化对体质量影响的逐步回归分析分别以氯氮平组3周末和6周末△体质量为因变量，以对应时间段△神经肽Y和△瘦素为自变量，进行逐步回归分析(变量选入标准为0.01，剔除标准为0.05)。结果显示：△神经肽Y均进入以体质量差值为因变量的回归方程，3周末△神经肽Y可以解释△体质量变异的41.9%，6周末△神经肽Y仍可以解释△体质量变异的21.8%；△瘦素未能进入回归方程。

3讨论

研究发现，精神分裂症患者中代谢综合征的患病率明显高于普通人群[4-5]。Mc Evoy等[6]调查发现，抗精神病药物治疗过程中入组的1460例精神分裂症患者，有686例达到代谢综合征的诊断标准。我国张本等[7]研究发现， 153例伴发有代谢综合征患者中有129例伴发肥胖，占代谢综合症人数的84.3%。精神分裂症患者伴发代谢综合征，与患者的遗传、生活方式、饮食习惯、药物治疗等都有一定的关联[8]。

抗精神病药物氯氮平、奥氮平、利培酮和舒必利等均可引起精神分裂症患者体质量不同程度的增加。Wu等[9]调查发现，氯氮平对体质量的影响最大，导致代谢异常的风险更大，相比较齐拉西酮则对精神分裂症患者的体质量影响较小[10-11]。Lamberti等[12]对93例氯氮平治疗的精神分裂症患者进行6个月的观察，结果发现有50例(53.8%)符合代谢综合征的诊断标准。本研究发现，氯氮平治疗过程中精神分裂症患者体质量有明显的增加，而齐拉西酮治疗过程中体质量变化不明显，该结论与既往研究一致。氯氮平可能是作用于5-羟色胺、组胺、等受体，使摄食中枢功能紊乱而导致精神分裂症患者体质量增加[13]。

神经肽Y由下丘脑弓状核神经元分泌和产生，在体质量调解中起着关键性作用，中枢和外周血神经肽Y的升高与体质量的增加有关[14]。神经肽Y通过与瘦素等与代谢有关的神经肽相互作用，共同调节能量平衡及体质量。长期在脑室中给予神经肽Y，可导致多食、体质量增加[15]。瘦素是由脂肪细胞分泌，可与中枢神经系统受体直接结合，调节摄食行为和体质量平衡；瘦素亦可通过抑制食欲、增加能量消耗、抑制脂肪合成等途径调节机体脂肪沉积，能负向调节神经肽Y mRNA的表达[16]，通过抑制神经肽Y的释放来抑制食欲和控制摄食行为，引起体质量下降[17]。有研究发现，抗精神病药物治疗过程中患者体质量的增加和神经肽Y及瘦素的变化有相关性，患者体内神经肽Y和瘦素的变化有可能是体质量增加的影响因素[18-19]。本研究显示,氯氮平组治疗第3周末体质量、神经肽Y有明显升高，体质量的增加与神经肽Y的变化有明显相关，△神经肽Y可以解释△体质量变异的41.9%；治疗第6周末体质量、神经肽Y和瘦素都有明显升高，体质量的增加与神经肽Y的变化有明显相关性，△神经肽Y仍可以解释△体质量变异的21.8%；治疗第3周和第6周末，瘦素的变化与体质量的增加无明显相关性。由此可见，氯氮平治疗过程中神经肽Y的变化有可能是患者体质量增加的内在因素之一，瘦素的变化可能是机体适应性调节的结果，短时间内其作用效果没能够显现出来，但具体作用机制有待进一步研究。

综上所述，给予氯氮平治疗的精神分裂症患者体质量有明显的增加，同时血浆中神经肽Y和瘦素水平也随着升高，神经肽Y的变化与体质量的增加有明显的相关性，神经肽Y的变化有可能是患者体质量增加的内因之一。与氯氮平相比较，齐拉西酮对精神分裂症患者体质量、神经肽Y和瘦素影响较小。本研究结果也提示，在氯氮平治疗过程中，应加强体质量监测，同时加强健康宣教、运动等以减少肥胖的发生[20-21]。

【参考文献】

[1]De Hert M,Detraux J,van Winkel R,et al. Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with antipsychotic drugs[J]. Nat Rev Endocrinol, 2012,8(2): 114-126.

[2]Polyzos SA,Kountouras J,Zavos C,et al. The potential adverse role of leptin resistance in nonalcoholic fatty liver disease: a hypothesis based on critical review of the literature[J]. J Clin Gastroenterol, 2011, 45(1): 50-54.

[3]Mercer RE，Chee MJ，Colmers WF．The role of NPY in hypothalamic mediated food intake[J]．Front Neuroendocrinol,2011,32(4):398-415．

[4]Pramyothin P,Khaodhiar L. Metabolic syndrome with the atypical antipsychotics [J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2010, 17(5): 460-466.

[5]Das C,Mendez G,Jagasia S, et al. Second-generation antipsychotic use in schizophrenia and associated weight gain: a critical review and meta-analysisof behavioral and pharmacologic treatments[J]. Ann Clin Psychiatry, 2012, 24(3): 225-239.

[6]Mc Evoy JP，Meyer JM，Goff DC, et al．Prevalence of the metabolic syndrome in patients with schizophrenia：baseline results from the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness(CATIE) schizophrenia trial and comparison with national estimates from NHANESIII[J]．Schizophr Res,2005,80(1):19-32．

[7]张本,王丰,王学义,等．精神分裂症患者伴发代谢综合征的相关因素[J]．中国心理卫生杂志,2006,20(10):661-664．

[8]陈剑华,刘登堂,李岩,等.氯氮平与代谢综合征的研究进展[J].上海交通大学学报(医学版),2010,30(11):1424-1427.

[9]Wu RR，Zhao JP，Liu ZN，et al．Effects of typical and atypical antipsychotics on glucose-insulin homeostasis and lipid metabolism in first-episode schizophrenia[J]. Psychopharmacology(Berl),2006,186(4):572-578．

[10]王恩霞,刘元华,李彩芳,等.非典型抗精神病药物对精神分裂症患者体重、糖脂代谢的影响[J].中国民康医学,2013,25(23):19-21.

[11]刘朝军,田素赢,宋光云,等.齐拉西酮对精神分裂症患者体质量、血糖和泌乳素的影响[J].神经疾病与精神卫生,2009,9(1):50-52.

[12]Lamberti JS，Olson D，Crilly JF,et al．Prevalence of the metabolic syndrome among patients receiving clozapine[J]．Am J Psychiatry,2006,163(7):1273-1276．

[13]Reynolds GP，Kirk SL．Metabolic side effects of antipsychotic drug treatment-pharmacological mechanisms[J]. Pharmacol Ther,2010,125(1):169-179．

[14]Supranowicz P，Wysocki MJ，Car J，et al．The risk of over-weight and obesity in chronic diseases among Warsaw inhabit ants measured by self-reported method[J]． Rocz Panstw ZaklHig，2013,64(2)：197-203．

[15]Zhang I ，Yagi M，Herzog H．The role of NPY and ghrelin in anorexia nervosa[J]．Curr Pharm Des，2012，18(22)：4766-4778.

[16]Nam SY，Kratzsch J，Kim KW,et al．Cerebrospinal fluid and plasma concentrations of leptin,NPY,and alpha-MSH in obese women and their relationship to negative energy balance[J]. J Clin Endocrinol Metab,200l,86(10):4849-4853.

[17]Shintani M, Ogawa Y，Ebihara K,et al．Ghrelin，an endogenous growth hormone secretagogue，is a novel orexigenic peptide that antagonizes leptin action through the activation of hypothalamic neuropeptide Y/Y1 receptor pathway[J]. Diabetes,2001,50(2): 227-232.

[18]汪卫华,赵汉清,王焕林,等.氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平和氟哌啶醇对首发精神分裂症患者血浆瘦素的影响[J].中国行为医学科学,2008,17(2):138-140.

[19]宋梓祥,陈琪,徐乐平,等.氯氮平与氟哌啶醇对精神分裂症患者体质量和神经肽Y及瘦素的影响[J].中华精神科杂志,2012,45(6):331-334.

[20]王海林，杨扬，蔡东联.营养宣教对舰艇超重或肥胖官兵的影响[J].东南国防医药,2014,16(3):295-297.

[21]吴刚,董春霞,黄少南,等.运动疗法对抗精神病药物所致精神分裂症患者糖代谢异常的干预研究[J].东南国防医药,2012,14(4):339-341.

(本文编辑：张仲书；英文编辑：王建东)

Effect of clozapine and ziprasidone on body weight, neuropeptide Y and leptin of schizophrenia patients

CHEN Qi1, SHI Hui2，DAI Li-bin3,CHENGQi3,LINing1,XULe-ping1,SONGZi-xinag3

1.DepartmentofPsychiatry，102HospitalofPLA，Changzhou,Jinagsu213003，China; 2. 118ClinicalBranch, 113HospitalofPLA,Wenzhou,Zhejiang325000,China; 3.DepartemntofAdolescenceandChild’sBehavioralMedicine, 102HospitalofPLA,Changzhou,Jiangsu213003,China

[Key words]clozapine; ziprasidone; neuropeptide Y; leptin; schizophrenia

[Abstract]ObjectiveTo analyze and compare the effect of clozapine and ziprasidone treatment on body weight, neuropeptide Y and leptin in schizophrenics. Methods60 patients who were eligible for the Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders in China(3rd edition) were assigned to Clozapine and Ziprasidone treatment group respectively (30 patients for each group). Body weight, neuropeptide Y and leptin level of both groups were measured at baseline, weekend 3 and weekend 6. Results①Both the body weight and plasma NPY level in clozapine group at weekend 3 and weekend 6 were significantly higher compared to the baseline, and leptin level was significantly higher at weekend 6 compared to baseline (P>0.05). The difference of body weight and plasma NPY, leptin level at each time point in ziprasidone group were not statistically significant compared to the baseline (P>0.05). ②There was significant interaction between groups and time of body weight, NPY, and leptin level in two groups. ③In clozapine group, the altering rate of body weight (△body weight) at weekend 3 and weekend 6 was positively correlated with that of NPY (△NPY) level (r=0.662,P<0.05;r=0.495,P<0.05). ④Stepwise regression analysis showed △plasma NPY of clozapine group entered to regression equation which the △body weight as dependent variable, and △plasma NPY can explain △body weight variance of 41.9% in 3 weekend, 21.8% in 6 weekend. ConclusionClozapine significantly increases body weight in schizophrenia patients compared with Ziprasidone, and the change of neuropeptide Y may be the intrinsic cause of body weight increasing of patients.

通讯作者：宋梓祥，E-mail:axiang952@sohu.com

[中图分类号]R749.3

[文献标志码]A

doi：10.3969/j.issn.1672-271X.2016.02.010

(收稿日期：2015-09-30；修回日期：2016-02-12)

引用格式：陈琪,施辉,戴立彬,等.氯氮平和齐拉西酮对精神分裂症患者体质量、血浆神经肽Y及瘦素影响的研究[J].东南国防医药，2016,18(2):142-144,150.