门静脉高压症脾切除术后联合应用低分子肝素和前列地尔的临床疗效

江斌 周武华 李艳兵 万云燕

·论 著·(临床实践)

门静脉高压症脾切除术后联合应用低分子肝素和前列地尔的临床疗效

江斌 周武华 李艳兵 万云燕

目的 探讨肝硬化门静脉高压症病人脾切除术后联合应用低分子肝素及前列地尔对肝功能保护及门静脉血栓形成预防作用。方法 选取从2009年1月至2015年12月在湖北医药学院附属太和医院肝胆外科收治的肝硬化门静脉高压症脾切除术病人96例，部分联合贲门周围血管断流术。根据术后不同抗凝方案，分为常规治疗组(对照组、20例)、术后早期单用低分子肝素治疗组(肝素组、27例)、前列地尔治疗组(前列地尔组、18例)、低分子肝素及前列地尔联合治疗组(联合组、31例)4组，比较4组间术后肝功能变化、门静脉血栓发生率、术后引流量及出血情况。结果 所有病例在术后12周随访中，共发现门静脉血栓10例，其中对照组5例(25.0%)，肝素组2例(7.4%)，前列地尔组2例(11.1%)，联合组1例(3.2%)，联合组门静脉血栓发生率明显低于其他各组，差异有统计学意义(P<0.05)；在早期监测指标中，与其他组相比，联合组的引流量明显减少，肝功能损害明显减轻。结论 肝硬化门静脉高压症脾切断流术后联合应用低分子肝素和前列地尔安全有效，既能降低门静脉血栓形成风险，又可显著促进肝功能恢复。

门脉高压；低分子肝素；前列地尔；门静脉血栓；肝功能

脾切除联合贲门周围血管断流术是目前治疗肝硬化门静脉高压(portal hypertension, PHT)性脾功能亢进及上消化道出血最重要手段之一[1]，但术后常因门静脉血栓(portal vein thrombosis, PVT)、严重肝功能损害致使住院时间延长以及病人经济负担加重。其中PVT有高发趋势[2-4]，PVT形成既能进一步加重肝功能损害，又增加消化道再次出血风险，病情迅速恶化，病死率升高，预后差，因此如何早期预防干预PVT并积极保护肝功能损害有着重要的临床意义。

资料与方法

一、一般资料

选取2009年1月至2015年12月于湖北医药学院附属太和医院肝胆外科收治的肝硬化门静脉高压症96例，所有病人均接受脾切除术，部分联合贲门周围血管断流术。纳入标准：①有肝硬化病史，实验室及影像学检查明确诊断肝硬化门静脉高压症；②临床表现为脾功能亢进、食管静脉曲张、或(和)上消化道出血；③均实施脾切除术，部分联合贲门周围血管断流术。排除标准：①合并任何恶性肿瘤、血液性疾病、自身免疫性疾病；②术前合并PVT；③存在抗凝禁忌证疾病；④术后使用止血药物。

二、抗凝方案

所有入选病例根据术后使用抗凝方案分为4组，即常规治疗组(对照组，20例)；术后早期单用低分子肝素治疗组(低分子肝素组，27例)；前列地尔治疗组(前列地尔组，18例)；低分子肝素及前列地尔联合治疗组(联合组，31例)。各组具体抗凝方案如下：①对照组：血小板计数>300×109/L时开始口服拜阿司匹林肠溶片100 mg·次-1·d-1；②低分子肝素组：术后24 h开始皮下注射低分子肝素钙4 100 U/次，每12 h一次；③前列地尔组：术后24 h 开始静滴20 μg·次-1·d-1；④联合治疗组：术后24 h开始皮下注射低分子肝素钙4 100 U/次、每12 h一次及静滴前列地尔20 μg·次-1·d-1。术前4组间各项指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1、表2。

三、观测指标及随访

术后1、3、7、10、14、28 d监测肝转氨酶、黄疸指数、血白蛋白、PT、腹水、PVT情况、腹腔引流管引流液量及颜色等；术后1、2、4、12周复查肝胆及门静脉系彩超，监测PVT情况，视情况决定是否行腹部增强CT检查；肝功能评估采用Child-Pugh评分量化比较。

四、统计学处理

表2 4组病人术前门静脉情况比较±s)

结 果

一、术后1、3、7、14、28d血小板计数比较

术后4组血小板计数均明显增加，但各组间增加幅度及趋势统计学比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

二、术后各组肝功能Child-Pugh评分变化

术后早期各组肝功能均不同程度下降，Child-Pugh评分较术前升高；与对照组相比，前列地尔组及联合治疗组Child-Pugh评分升高幅度小，差异具有统计学意义(P<0.05)；联合治疗组Child-Pugh评分小于前列地尔组(P<0.05)；但术后2周各组肝功能基本恢复至术前水平，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

三、术后各组间出血情况、引流液性质及量的变化

各组均未发现严重出血，引流液性质大致相同；与对照组相比，联合组及前列地尔组引流量均明显减少，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表1 4组病人术前一般资料比较

表3 4组病人术后各时间点血小板计数比较±s，×109/L)

表4 4组病人手术前后肝功能Child-Pugh评分比较±s)

注：与相同时间点的对照组比较，aP<0.05；与相同时间点的前列地尔组比较，bP<0.05

表5 4组病人术后腹腔引流液量比较±s，ml)

注：与相同时间点的对照组比较，aP<0.05

四、各治疗方案对术后PVT形成影响

在术后1、2、4、12周复查肝胆及门静脉系彩超时，共发现10例PVT，其中对照组5例(25.0%)，肝素组2例(7.4%)，前列地尔组2例(11.1%)，联合组1例(3.2%)，联合治疗组PVT发生率明显低于其他各组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 术后12周随访中各组门静脉血栓发生情况

注：与对照组比较，aP<0.05；与联合组比较，bP<0.05

讨 论

凡是发生在门静脉主干、肠系膜上静脉、脾静脉及肠系膜下静脉的血栓均认为PVT形成[5]，是脾切除术后常见并发症，其发生较为隐匿，临床上缺乏典型症状，可有肝功能损害、腹痛腹胀、腹水及上消化道出血再发，甚至严重造成肠道水肿坏死，其中最主要机制为PVT造成肝脏血液灌注不足、门静脉血流不畅致使门静脉系统压力增加、以及肠道血液回流障碍[6]。随着影像学技术的广泛应用，门静脉高压症脾切除术后PVT检出率明显增加[7]，其发生率在各研究结果中也有较大差异，有报道称其发生率可高达40%左右[8]，甚者有高达91.1%[9]，本研究结果显示对照组中门静脉高压脾功能亢进行脾切除术后PVT发生率亦高达25.0%，但经术后早期积极抗凝治疗后，PVT发生率可显著下降，最低降至3.2%。因此，术后早期预防门静脉高压症术后PVT的治疗具有重要意义。

由于部分术者担心门静脉高压症脾切除术后早期抗凝治疗增加手术创面出血及上消化道再出血风险，致使抗凝药物往往不能及早使用，但本研究结果显示术后早期抗凝并未增加上消化道出血及手术创面出血。临床上常根据脾切除术后血小板回升水平决定抗凝袪聚药物的使用时期，但有研究表明，单纯根据血小板计数来指导抗凝祛聚治疗效果多欠佳[10]，多数学者认为术后血小板计数增高不是PVT形成的主要原因，相反，血小板的功能、门静脉系统血流动力学改变、血管内膜损伤对PVT形成上具有重要作用[11-12]。除此之外，肝硬化时肝脏合成能力下降，从而导致抗凝血酶Ⅲ、蛋白C及蛋白S等重要的抗凝因子含量不足，血液处于高凝状态，对血栓形成具有促进作用[13]。

血栓一旦形成后很快机化，很难通过药物进行溶栓，即便局部插管溶栓治疗效果也不佳，且增加出血、感染等风险。有研究表明低分子肝素、前列地尔在预防术后血栓形成方面具有显著作用[6,14]。低分子肝素钙由普通肝素通过亚硝酸分解、浓集和纯化而来，通过多方面机制发挥抗凝和抗血栓作用，包括抑制凝血因子活性、促纤维蛋白溶解、改变血液黏度及增加血细胞表面电荷[15-16]；而前列地尔作为前列腺素E的脂微球载体制剂，可通过扩张肝内小血管、降低门静脉压力、改善血流速度及抑制血小板聚集发挥抗血栓作用[17]，除此之外，前列地尔还可以保护肝细胞、促肝细胞再生及白蛋白合成[18]，而我们研究结果显示使用前列地尔可明显降低门静脉高压症脾切除术后肝功能损害程度，联合使用低分子肝素钙及前列地尔还可以显著减少腹腔引流量及PVT发生率，表明低分子肝素钙及前列地尔联合使用具有显著降低PVT发生及保护肝功能的双重作用，且治疗过程安全，并未增加术后出血风险，是门静脉高压症脾切除术后预防PVT及保护肝功能的一种较为理想治疗策略。

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Clinical effects of combined use of heparin and alprostadil after splenectomy in portal hypertension

JiangBin,ZhouWuhua,LiYanbing,WanYunyan.

DepartmentofHepatopancreatobiliarySurgeryMedicalCenter,TaiheHospitalAffiliatedtoHubeiUniversityofMedicine,Shiyan442000,China

JiangBin,Email:Jiangbin5799@163.com

Objective To investigate the preventive effect of combined use of heparin and alprostadil on portal vein thrombosis (PVT) and hepatic dysfunction after splenectomy in portal hypertension.Methods Ninety-six patients with portal hypertension who underwent the splenectomy from Jan. 2009 to Dec. 2015 were included. Parts of them got the operation of devascularization. According to the use of anticoagulant drugs, all of them were divided into 4 groups, including conventional treatment group with 20 patients (control group), early application of heparin group with 27 patients (heparin group), early application of alprostadil group with 18 patients (alprostadil group), and combined use of heparin and alprostadil group with 31patients (combined group). Liver function, PVT, postoperative drainage and hemorrhage were compared among the groups.Results In 12-month follow-up after operation, 10 cases of PVT were found, including 5/20 cases in control group, 2/27 cases in heparin group, 2/18 cases in alprostadil group, and 1/31 case in combined group. The rate of postoperative PVT was significantly lower in the combined group than in the other 3 groups (P<0.05). Furthermore, the volume of drainage and the extent of hepatic dysfunction in the first week after operation were significantly decreased.Conclusions Early combined use of heparin and alprostadil can safely and effectively prevent PVT and promote the recovery of liver function.

Portal hypertention; Heparin; Alprostadil; Portal vein thrombosis

442000 湖北十堰，湖北医药学院附属太和医院肝胆胰外科诊治中心

江斌，Email:jiangbin5799@163.com

R657.6

A [DOI] 10.3969/j.issn.1003-5591.2016.05.015

�健.脾切断流术后门静脉血栓形成的原因探讨.山东医药,2011,51:59-60.

10.3969/j.issn.1002-266X.2011.08.030.

2016-05-06)