重组人脑利钠肽对比硝普钠治疗充血性心力衰竭的Meta分析

龚博君　李自成

(暨南大学附属第一医院心内科，广东　广州　510632)

重组人脑利钠肽对比硝普钠治疗充血性心力衰竭的Meta分析

龚博君李自成

(暨南大学附属第一医院心内科，广东广州510632)

〔摘要〕目的Meta分析重组人脑利钠肽(新活素)对比硝普钠治疗充血性心力衰竭的疗效。方法采用计算机检索Cochrane 图书馆临床对照试验资料库、EMbase、MEDLINE、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、并手工检索相关杂志，收集有关重组人脑利钠肽对比硝普钠治疗充血性心力衰竭的临床试验，对所收集的文献进行质量评价，并应用RevMan5.1软件对所收集的数据进行Meta分析。结果7个随机对照试验和435例充血性心力衰竭患者纳入研究，漏斗图呈不对称性分布，提示可能与文献方法学质量较低有关。Meta分析结果显示：①新活素治疗充血性心力衰竭患者，在降低血浆脑钠肽及内皮素上优于硝普钠；②新活素治疗充血性心力衰竭患者在改善左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、每搏量(SV)及每分输出量(CO)上优于硝普钠；③在对去甲肾上腺素的影响上，新活素与硝普钠治疗无明显差异。结论新活素可能是一种相对有效的治疗充血性心力衰竭的药物，但因入选文献的质量较低，有待纳入大样本、多中心的研究进行更有说服力的探究。

〔关键词〕充血性心力衰竭；重组人脑利钠肽；硝普钠；Meta分析

临床上对诊断心力衰竭的有效手段是通过检测血浆脑钠肽和行心脏彩超多普勒检查以了解患者的心功能，而对充血性心力衰竭(CHF)患者体内神经体液激素的分泌状态的评估，可检测相对应的体液因子，如去甲肾上腺(NE)和内皮素(ET)-1等。应用于治疗CHF的药物主要有：硝酸甘油、硝普钠及重组人脑利钠肽(rhBNP)〔1〕等。2011年8月美国FDA首次批准了由SCIOS公司生产并推广上市的药物rhBNP，该药物是目前为止临床上唯一的有效药物，使用过程中相对风险的发生较硝酸甘油和硝普钠少，该药物有改善心室重构、降低心脏前后负荷、利尿及降低交感神经的活性等。但此药物自上市以来，因价格水平太高，尚未在中国的各大医院普及。硝普钠是临床上经验治疗CHF的常见药物，此药在治疗过程中具有降低回心血量，增加心输出量，减轻心脏前后负荷等，但此药的使用过程相对较危险，对血压的影响较大，安全系数较rhBNP相对低。在目前有关治疗CHF的研究中，存在较多的小样本和单中心研究，但有关rhBNP和硝普钠对比治疗的多中心研究尚缺乏，为探究两者在CHF治疗过程中的影响，本研究拟纳入435例CHF患者，临床试验共7个，进行Meta分析，探究rhBNP对比硝普钠治疗CHF患者的临床疗效。

1资料与方法

1.1试验设计随机对照试验。

1.2研究对象纳入标准：①各种原因引起的CHD；②纽约心脏病学会规定的心功能分级标准；③所有纳入对象的年龄均在18周岁以上，在性别上无限制。排除标准：①排除急性哮喘发作、肺脓肿、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸衰竭、支气管扩张等；②排除肝、肾脏功能不全；③排除自身免疫性疾病、近期内有外科心脏手术患者；④排除严重的低血压休克；⑤排除恶性高血压、高血压危象、严重的脑血管意外等。

1.3干预措施试验(新活素)组：使用冻干rhBNP，商品名新活素，用药首先以负荷剂量1.5 μg/kg，1～2 min静脉注射后，再持续0.007 5 μg/kg静脉泵入；对照组：使用硝普钠，首先以0.5 μg-1·kg-1·min-1静脉泵入，之后再根据血压调整硝普钠剂量为1～5 μg-1·kg-1·min-1。

1.4结局指标B型脑钠肽(BNP)，左心室射血分数(LVEF)，左心室舒张末期内径(LVEDD)，NE，ET-1，每搏量(SV)，每分输出量(CO)。

1.5文献的检索

1.5.1检索范围通过在Cochrane图书馆内行计算机检索，对所有数据库，包括万方数据库(1984年～2014年3月)、Medline(1996年～2014年3月)、临床对照试验资料库(2014年)、中国生物医学文献光盘数据库(1990年～2014年3月)、CNKI(1994年～2014年3月)、EMBASE(1980年～2014年3月)等。此外再手工检索《中华老年学杂志》等。

1.5.2检索词中文检索词语包括：重组人脑利钠肽、新活素、冻干重组人脑利钠肽、硝普钠、心力衰竭、随机、对照等；英文检索词语包括：lyophilized recombinant human bra，lyophilized，brain natriuretic peptide，BNP，congestive heart failure，random，stochastic，sodium nitroprusside，comparison and so on。

1.6质量评价采用由Cochrane系统评价的四条质量评价所有研究对象的方法学质量。依次分3个等级：A级：低度偏倚；B级：中试偏倚；C级：高度偏倚。具体评价方法详见手册4.2.2版本所推荐的4条标准。

1.7资料提取由2名研究者进行资料提取，提取过程中研究资料需要符合纳入标准及排除标准。之后进行交叉核对。提取资料内容：①研究资料的所有临床一般情况；②包括试验方案的设计、试验对象的纳入、试验的干预措施、试验结局指标等；③本系统评价的所有结局指标进行提取。

1.8统计分析应用REVMAN 5.1软件行Meta分析，应用比值比或相对危险度为疗效分析的计数资料进行统计分析；应用加权平均数(WMD)或标准化均数差(SMD)描述计量资料；如临床试验的结果采用相同度量单位，则可应用WMD，若为不同的度量单位，则可应用SMD。采用χ2检验检测异质性，当同质性好时：即P>0.10，I2≤50%，则Meta分析应用固定效应模型；当异质性大时：即P<0.10，I2>50%，首先分析原因，再确定是否能用随机效应模型进行Meta分析。如研究间有明显异质性，则不进行合并，只对其进行定性分析。

2结果

2.1文献检索结果通过筛选，共选出65篇文献，通过阅读摘要及全文后，不符合纳入及排除标准的文献有41篇，最终有7篇文献〔2～8〕纳入研究中。将上述文献纳入后再进行Meta分析。受试地点均在中国各大医院，共有研究对象共435例。

2.2纳入研究对象的基本特征纳入的7篇文献均未提及盲法方法、均为基线比较，且无失访对象，文献〔2,8〕提及随机分配隐藏方法，余未提及，文献〔2,8〕质量等级为B级，文献〔3～7〕为C级。余纳入研究的基本情况见表1。

2.3Meta分析结果

2.3.1对结局指标BNP的影响共有4个新活素治疗组与硝普钠治疗组比较，共纳入305例的RCT〔2～4，7〕，均评价了治疗后对血浆BNP浓度水平的影响。通过采Meta分析发现，各试验组间异质性有统计学意义(P<0.000 01，I2=94%)，且尚未发现导致异质性的临床因素，可应用随机效应模型进行分析。通过Meta分析发现，新活素组与硝普钠组相比，在治疗后BNP的影响差异有统计学意〔WMD=-101.96，95%CI(-118.30，-85.62)〕。以上研究结果表明，通过新活素治疗后，对血浆BNP的降低作用较硝普钠治疗更优，见图1。

2.3.2对结局指标NE的影响共有2个新活素治疗组与硝普钠治疗组比较，共纳入189例的随机对照试验(RCT)〔3，4〕，均评价了治疗后对NE水平的影响。通过采用连续性资料进行Meta分析发现，各试验组间异质性有统计学意义(P<0.000 01，I2=98%)，且尚未发现导致异质性的临床因素，可应用随机效应模型进行分析。通过Meta分析发现，新活素治疗组与硝普钠治疗组相比，在治疗后NE影响的差异无统计学意义。以上研究结果表明，通过新活素治疗后，对NE的影响两组间疗效上无差异。见图2。

2.3.3对结局指标ET-1的影响共有2个新活素组与硝普钠组比较，共纳入189例的RCT〔3，4〕，均评价了治疗后对ET-1水平的影响。通过Meta分析发现，各试验组间异质性无统计学意义(P=0.99，I2=0%)，应用固定效应模型对效应量进行合并。Meta分析结果显示，新活素组与硝普钠组相比，在治疗后对ET-1水平的影响〔WMD=-12.38，95%CI(-24.48，-0.27)〕。以上研究结果表明，通过新活素治疗后，对ET-1的治疗效果较硝普钠更优，见图3。

2.3.4对结局指标LVEF的 Meta分析结果共有5个实验〔2，4～7〕纳入研究，均评价了治疗后对LVEF的影响。Meta分析发现，各试验组间异质性有统计学意义(P=0.44，I2=0%)，且尚未发现导致异质性的临床因素，可应用随机效应模型进行分析，Meta分析发现，新活素组与硝普钠组相比，在治疗后对LVEF的影响〔WMD=0.13，95%CI(0.06，0.09)〕。以上研究结果表明，通过新活素治疗后，左室收缩功能的改善上效果优于硝普钠。见图4。

2.3.5结局指标LVEDD的 Meta分析结果以下研究结果表明，通过新活素治疗后，LVEDD的改善作用较硝普钠效果更优，见图5。

2.3.6结局指标SV的Meta分析结果通过新活素治疗后，对SV的增强作用优于硝普钠，见图6。

2.3.7结局指标CO的Meta分析结果通过新活素治疗后，对CO的增强作用优于硝普钠治疗，见图7。

表1　纳入研究的基本情况

图1　新活素与硝普钠对比治疗CHF患者对BNP的影响Meta分析

图2　新活素与硝普钠对比治疗CHF患者对NE的影响Meta分析

图3　新活素与硝普钠对比治疗CHF患者对ET-1的影响Meta分析

图4　新活素与硝普钠对比治疗CHF患者对LVEF的影响Meta分析

图5　新活素与硝普钠对比治疗CHF患者对LVEDD的影响Meta分析

图6　新活素与硝普钠对比治疗CHF患者对SV的影响Meta分析

图7　新活素与硝普钠对比治疗CHF患者对CO的影响Meta分析

3讨论

CHF是目前全世界范围内广泛发生的常见临床急性危症。rhBNP是第一个由美国FDA批准治疗心力衰竭的有效药物，具有多重功效〔9，10〕：一方面可以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制中枢及外周交感神经，另一方面可抑制心肌成纤维细胞增殖，抑制体内炎症状因子表达，还可改善心室重构，最主要作用是通过与BNP受体结合，产生降低心脏前后负荷的作用，此外还可对心力衰竭患者的肾功能进行保护。硝普钠作为硝基类血管扩张药物，在可与体内巯基反应，通过释放一氧化氮，来激活鸟甘酸环化酶，促进环鸟甘酸的生成，对动静脉产生血管扩张作用，从而降低心脏前后负荷。

BNP是目前临床上确诊CHF的重要血清学标志物〔11〕，临床检测过程中当血浆BNP水平高于400 ng/L时，临床即可确诊为CHF，但当该值范围介于100～400 ng/L时，需要排除肺栓塞及肺癌或其他肺部疾病引起的呼吸衰竭或肺源性心脏病情况。本研究结果显示，rhBNP治疗CHF患者时，可显著降低体内血浆BNP水平，疗效优于硝普钠。

ET-1是目前研究发现的最强血管收缩物质，其参与了CHF的病理生理过程，是CHF的重要预测因子，在此类疾病患者体内，ET-1水平表达明显上调，参与心室重构〔12〕。本研究结果显示，rhBNP治疗CHF患者后，可显著降低患者体内ET-1水平，效果优于硝普钠，从而达到舒张血管平滑肌，降低心脏前后负荷的作用。

心脏彩超是目前临床上衡量心脏结构和功能的重要检查项目，该项目的施行可了解心腔大小，心脏收缩与舒张功能。既往多项临床试验〔13～15〕发现，rhBNP对比硝酸甘油治疗CHF时，前者可显著改善患者体内血流动力学的异常，降低外周血管阻力，平均动脉压力等，对心脏指数和每搏输出量产生增强作用。本研究发现，rhBNP对比硝普钠治疗CHF患者可显著改善患者左心室射血能力、LVEDD、SV及CO，与后者相比，效果更优。本研究纳入的7个临床试验经Meta分析发现：①rhBNP治疗CHF患者，在降低患者体内BNP及ET-1水平方面，优于硝普钠；②rhBNP对比硝普钠治疗CHF患者，LVEF、LVEDD、SV、CO，与后者相比，效果更优。

本Meta分析局限性有：①纳入的7个临床试验质量评价较低，仅2个临床研究涉及随机分配，但均未纳入盲法分组，一方面在选择上存在偏倚，另外在测量上也有偏倚。②本研究共纳入研究对象7个，共有研究对象435例，潜在的异质性主要由地域、性别、年龄、及检测方式等造成，各研究均为小样本单中心研究，代表性差，部分研究可靠性与真实性差，从而影响此Meta分析的广泛推广。

综上所述，rhBNP为临床CHF患者提供了一种有效的治疗手段，不仅在疗效上，在安全性上均优于硝普钠，但因本研究纳入的临床试验研究的质量较局限，有待大样本的、多中心临床研究进行进一步验证。

4参考文献

1Brueckmann M，Huhle G，Lang S，etal.Prognostic value of plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with severe sepsis〔J〕.Circulation，2005；112：527-34.

2张兰芳，陈春红，贾新未，等.人脑利钠肽与硝普钠在治疗急性心肌梗死并急性心力衰竭中的疗效对比研究〔J〕.临床荟萃，2013;28(7)：755-7.

3董晋，王敬萍.重组人脑利钠肽和硝普钠治疗中重度心力衰竭的对比研究〔J〕.中西医结合心脑血管病杂志，2009;7(4)：398-400.

4王新.重组人脑钠肽治疗充血性心力衰竭的效果观察〔J〕.交通医学杂志，2008;22(6)：659-60.

5刘思泰，蒋涛，冉斌，等.新活素治疗充血性心力衰竭48 例临床观察〔J〕.四川医学，2009;30(5)：711-2.

6贺利平，赵兴胜.新活素与硝普钠治疗顽固性心力衰竭的临床观察〔J〕.中西医结合心脑血管病杂志，2013;4(11)：424-6.

7龙湘鹏.冻干重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭的临床研究〔J〕.中国当代医药，2012;6(19)：65-6.

8王敬萍，张月安，王慧仙，等.重组人脑利钠肽和硝普钠治疗老年人慢性充血性心力衰竭急性期的疗效对照研究〔J〕.中华老年医学杂志，2011;30(8)：643-6.

9Song Z，Cui Y，Ding MZ，etal.Protective effects of recombinant human brain natriuretic peptide against LPS-induced acute lung injury in dogs〔J〕.Int Immunopharmacol，2013;17：508-12.

10Kun X，Li W，Wang YB，etal.GW24-e1789 the safety research about rhBNP in acute myocardial infarction patients undergoing emergency PCI with heart failure and mild renal insufficiency〔J〕.Heart，2013;99：A219-20.

11James L，Januzzi MD，Richard Troughton MD，etal.Are serial BNP measurements useful in heart failure management?Serial natriuretic peptide measurements are useful in heart failure management〔J〕.Circulation，2013;127：500-8.

12Ogawa HR, Koyanagi E，Kawada-Watanabe J.etal.Relation between blood pressure lowering therapy and cardiovascular events and mortality in hypertensive patients with coronary artery disease and type 2 diabetes：the HIJ-CREATE sub-study〔J〕.Eur Heart J，2012;33(suppl 1)：655-9.

13Colucci WS，Elkayam U，Horton DP，etal.Intravenous nesiritide，a natriuretic peptide in the treatment of decompenstaed congestive heart failure〔J〕.N Engl J Med，2000;343(4)：246-53.

14Mishra RK，Li Y，Ricardo AC，etal.Association of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide with left ventricular structure and function in chronic kidney disease (from the Chronic Renal Insufficiency Cohort〔CRIC〕)〔J〕.Am J Cardiol，2013;111：432-8.

15Ekman I，Wolf A，Olsson LE，etal.Effects of person-centred care in patients with chronic heart failure：the PCC-HF study〔J〕.Eur Heart J，2012;33(9)：1112-9.

〔2014-12-09修回〕

(编辑赵慧玲/曹梦园)

基金项目：广东省科技计划项目(No.20101096136);广州市科技计划项目(No.2010Y1-C941);暨南大学第一临床医学院重点学科基金(No.2010-4)

通讯作者：李自成(1962-)，男，博士生导师，主任医师，主要从事充血性心力衰竭与冠状动脉粥样硬化的基础研究。

〔中图分类号〕R563

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)11-2659-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.041

第一作者：龚博君(1987-)，女，硕士，医师，主要从事充血性心力衰竭及冠状动脉粥样硬化的基础研究。