小剂量丙戊酸联合拉莫三嗪治疗癫痫的疗效及安全性

王　静　马瑞莲　邓长林

(银川市第一人民医院，宁夏　银川　750001)

小剂量丙戊酸联合拉莫三嗪治疗癫痫的疗效及安全性

王静马瑞莲邓长林

(银川市第一人民医院，宁夏银川750001)

〔摘要〕目的探讨小剂量丙戊酸联合拉莫三嗪对老年癫痫患者的治疗效果及安全性。方法将80例老年癫痫患者随机分为对照组和研究组，每组40例；其中对照组患者给予丙戊酸治疗，研究组患者给予小剂量丙戊酸和拉莫三嗪联合治疗，24 w后对比两组患者的疗效、常规临床指标及血脂水平，比较两药血药浓度的相关性及不良反应发生率。结果与对照组相比，研究组患者的总有效率较高(P<0.05)。治疗前后对照组患者血脂水平、腰臀比、体重指数(BMI)变化显著(P<0.05)，研究组患者各个指标均无明显变化(P>0.05)。丙戊酸血药浓度与拉莫三嗪血药浓度呈正相关性(r=0.914，P<0.05)。与对照组相比，研究组患者不良反应发生率明显降低(P<0.05)。结论小剂量丙戊酸与拉莫三嗪的联合应用能够明显提高癫痫患者的治疗效果，维持体内血药浓度，提高用药安全性。

〔关键词〕丙戊酸；拉莫三嗪；癫痫

根据世界卫生组织调查显示，在全球范围内约有5千万个癫痫患者，而中国在近年来的流行病学研究显示，在全国范围内，该疾病的患病率约为千分之七，即约有900万人罹患癫痫〔1，2〕。随着科学研究的不断提高，新的治疗癫痫疾病的方法层出不穷，如手术治疗、生酮饮食、迷走神经的电刺激等，但是目前常用的治疗癫痫的手段仍然以抗癫痫药物为主。在传统的治疗药物中，丙戊酸是一类应用范围广、耐受性好、毒性小、疗效确切的广谱抗癫痫药。有相当一部分癫痫患者在应用该药物后，其症状仍不能得到有效改善，反而会出现一系列较严重的不良反应。拉莫三嗪是一种新型的广谱抗癫痫药物，具有耐受性好、疗效肯定、不良反应少等特点，但在其单独应用时，血药浓度保留率较低，药效发挥不持久。相关研究表明〔3〕，丙戊酸和拉莫三嗪联合应用的治疗效果要优于拉莫三嗪与卡马西平或苯巴比妥等药物的联合应用，甚至上述两种药物在治疗难治性癫痫时，也有较确切的疗效。本研究探讨小剂量丙戊酸联合拉莫三嗪对老年癫痫的疗效及安全性。

1资料与方法

1.1一般资料择取从2011年12月至2012年11月经本院神经内科确诊的80例老年癫痫患者，随机分为研究组和对照组，每组40例。研究组男22例，女18例，年龄63～79〔平均(67.36±2.17)〕岁，平均病程(3.2±2.6)年。对照组男20例，女20例，年龄65～80〔平均(70.43±4.91)〕岁，平均病程(3.5±2.2)年。两组患者年龄、性别、病程无差异(P>0.05)。

1.2纳入与排除标准纳入标准：①治疗前12 w内至少每周发作1次；②患者资料完整且能够坚持治疗；③癫痫发作时有较为典型的表现和脑电图的特征〔4〕；④符合老年癫痫诊断的标准〔5〕；⑤癫痫的发作符合国际抗癫痫联盟关于癫痫及癫痫综合征分类诊断标准〔6〕；⑥患者均经脑电图、磁共振成像、腰穿刺或头颅CT检查后证实；⑦病程2～4年；⑧治疗前未服用治疗药物或入组前1.5个月内只服用过1种治疗药物。排除标准：①假性癫痫发作且有易于解释的病因(如中毒、代谢紊乱、感染等病变)；②有变性疾病、进行性疾病、先天代谢异常的患者；③患有恶性疾病患者；④药物滥用、酒精依赖者；⑤患者入组前4 w内服用过有可能导致肾结石形成的药物；⑥患有精神疾病或精神发育迟缓者，有连续服用苯二氮类或巴比妥类药物史；⑦依从性差；⑧入组前4 w内服用过其他实验用药者；⑨患有严重肝、肾疾病者。

1.3方法对照组给予注射用丙戊酸(商品名：德巴金，批准文号BX980005，规格0.4 g/支，Sanofi Winthrop Industrie)治疗，0.9%氯化钠加丙戊酸注射液静脉注射，剂量为200～400 mg，根据患者发病频率，对其增减剂量或停药，用药时间为24 w；研究组先小剂量给予丙戊酸，剂量20～30 mg·kg-1·d-1，在此基础上联合应用拉莫三嗪片(商品名：利必通，国药准字J20130026，规格50 mg/片，葛兰素史克公司)治疗。拉莫三嗪给药采用逐渐加量法，即初始量为每天0.012 5 g，2 w后增加至每天0.025 g，从第5周起剂量变为每天0.05 g，分两次服用。

1.4观察指标24 w后，①记录两组患者在治疗前后癫痫的发作次数及不良反应；②监测治疗前后两组患者体质指数(BMI)、腰臀比、空腹血糖(FPG)及胰岛素(FINS)水平；③于清晨空腹时，收集患者2～3 ml静脉血，肝素抗凝，-4℃，3 000 r/min条件下离心10 min，取上清，采用日立7100型全自动生化分析仪检测患者血脂水平，包括：甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；④于清晨空腹时，收集研究组患者2～3 ml静脉血，肝素抗凝，-4℃，9 000 r/min条件下离心10 min，采用Waters系列液相色谱仪检测患者丙戊酸及拉莫三嗪的血药浓度。

1.5治疗效果判断〔7〕①完全控制：癫痫症状零发作，发作频率下降100%；②显效：癫痫的发作频率下降程度高于75%；③有效：癫痫的发作频率下降程度高于50%；④无效：癫痫发作频率下降程度低于50%。总有效率=(完全控制+显效+有效)/总例数×100%。

1.6统计学方法采用SPSS19.0统计软件进行t检验，χ2检验及秩和检验，两变量间相关性采用Pearson相关系数法。

2结果

2.1疗效对比研究组患者的完全控制率、有效率、总有效率与对照组相比均显著升高，无效率与对照组相比显著降低(Z=-3.314，P=0.001)，见表1。

2.2两组患者治疗前后FINS、腰臀比、BMI、FPG、血脂水平的比较对照组治疗前后患者的血脂水平、腰臀比和BMI有显著变化(P<0.05)，FINS和FPG无显著变化(P>0.05)；研究组治疗前后患者各指标均无明显变化(P>0.05)，见表2。

表1　两组患者疗效对比〔n(%),n=40〕

与对照组比较：1)P<0.05

2.3丙戊酸与拉莫三嗪血药浓度的相关性以丙戊酸血药浓度为因变量，拉莫三嗪血药浓度为自变量，经Person相关分析结果如图1 所示，随着丙戊酸血药浓度的增加，拉莫三嗪血药浓度变大，说明两者呈正相关性(R2=0.836，P=0.000)。

表2　两组患者各指标比较

与本组治疗前比较：1)P<0.05

图1　丙戊酸与拉莫三嗪血药浓度的相关性

2.4两组患者不良反应发生率比较与对照组相比，研究组患者不良反应发生率(10%，头晕、恶心、皮疹、嗜睡各1例 vs 40%，肝功能异常4例、皮疹3例、胃肠道反应1例、头晕、视力模糊、恶心、嗜睡各2例)明显降低(χ2=10.623 8，P=0.015)。

3讨论

临床上癫痫治疗方式很多，而首选的方式仍然是药物疗法。拉莫三嗪主要作用钙通道、敏感性钠通道，能够有效抑制谷氨酸的递质活性，从而降低患者脑内异常放电，以控制癫痫发作〔8，9〕；丙戊酸可以影响钠、钙通道，增强抑制性的氨基酸突触后的作用，从而达到控制患者神经元持续发放的作用，上述两种药物能够互相扶助，共同发挥药效。

王颖慧等〔10〕人的研究表明，两药合用时的总有效率高于丙戊酸的单独应用，这与本研究结果一致。本研究发现，两药合用时的疗效最佳，可能是由于两药的联合应用不仅增加了药代动力学的作用，同时加强了药效学的相互作用，使其共同作用于脑内的抑制性系统(递质及通道)来达到抑制癫痫发作的效果。在检测患者日常临床指标时发现，单独应用丙戊酸能够增加患者的BMI及腰臀比而研究组患者用药后则无较明显变化，由于丙戊酸为脂肪酸的衍生物，能竞争性的与白蛋白结合，从而使游离的脂肪酸增加；抑制脂肪酸的β-氧化；而其降低能量的消耗可能是通过增强γ-氨基丁酸(GABA)受体的作用实现的，进而引起患者肥胖，而研究组患者无明显变化可能是跟丙戊酸剂量偏小有关〔3〕；在血脂方面，由于丙戊酸的长期使用，使患者体内形成了胆固醇的代谢性竞争物，降低了胆固醇的转化水平及胆酸的排除，从而使血清TG、TC、HDL-C、LDL-C水平的升高〔11〕；拉莫三嗪主要通过阻断钠通道而抑制人体谷氨酸及天门冬氨酸有关的兴奋性神经递质的释放，从而减缓病灶及海马区的放电进程，进而使患者的血脂水平维持平稳状态。本研究还发现，研究组患者体内拉莫三嗪的血药浓度与丙戊酸的血药浓度呈正比关系；这可能是由于两药合用后，体内的丙戊酸可竞争性抑制拉莫三嗪和葡萄糖醛酸结合，从而减少拉莫三嗪血浆淸除率，延长其半衰期，进而提高了拉莫三嗪的血药浓度〔12〕。在给药安全性方面，本研究发现，研究组的不良反应发生率要明显低于对照组，说明联合用药的安全性较高。拉莫三嗪最常见的不良反应之一为皮疹，然而在本研究中，与对照组相比，研究组仅有1例患者发生皮疹发应，这可能与拉莫三嗪较低的起始剂量、加量缓慢且低剂量维持给药有关；本研究还发现，对照组患者肝功能异常的发生率较高，说明丙戊酸对肝脏有一定的损伤性，这提示我们在临床工作中定期复查抗癫痫治疗患者的肝功能是相当必要的。

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〔2014-12-03修回〕

(编辑赵慧玲/曹梦园)

〔中图分类号〕R749.1+7

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)10-2486-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.083

第一作者：王静(1972-)，女，主任医师，主要从事脑血管病研究。