芪叶保肝饮对慢性乙型肝炎早期肝硬化患者血清基质金属蛋白酶-2和金属蛋白酶组织抑制剂-2的影响

2016-06-29牛春红田新强朱壮彦

中国老年学杂志 2016年10期

关键词：蛋白酶乙型肝炎纤维化

牛春红　田新强　朱壮彦

(大同大学医学院，山西　大同　037009)

芪叶保肝饮对慢性乙型肝炎早期肝硬化患者血清基质金属蛋白酶-2和金属蛋白酶组织抑制剂-2的影响

牛春红田新强朱壮彦

(大同大学医学院，山西大同037009)

〔摘要〕目的探讨在西医治疗基础上联合芪叶保肝饮对慢性乙型肝炎早期肝硬化患者的治疗效果以及对血清基质金属蛋白酶(MMP)-2和金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)-2的影响。方法根据随机数字表，将70例慢性乙型肝炎早期肝硬化患者随机分两组，每组35例。两组患者均进行常规西医治疗，口服恩替卡韦抗病毒治疗，观察组则在此基础上联合芪叶保肝饮治疗，3个月为1个疗程，连续服用2个疗程。观察临床治疗效果，并检测肝纤维化指标和血清MMP-2、TIMP-2的变化。结果观察组和对照组总有效率分别为91.4%(32/35)和71.4%(25/35)，两组差异显著(P<0.05)；治疗前，血清肝纤维化指标比较两组间无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组肝纤维化指标均好转(P<0.05)，观察组优于对照组(P<0.05)；治疗前，两组血清MMP-2和TIMP-2水平无统计学差异，治疗后，观察组MMP-2水平较治疗前降低，并且低于对照组(P<0.05)；TIMP-2水平较治疗前升高，并且高于对照组(P<0.05)。结论西医治疗基础上联合芪叶保肝饮有效抗病毒的同时，可抑制肝纤维化过程，并且可对MMP-2、TIMP-2水平有一定调节作用。

〔关键词〕芪叶保肝饮；慢性乙型肝炎；肝纤维化；基质金属蛋白酶-2；金属蛋白酶组织抑制剂-2

慢性乙型肝炎为常见传染性肝脏疾病，是由嗜肝病毒(HBV)导致的肝组织炎性损害。长期慢性炎症的存在可导致肝窦内肝星状细胞活化，肝内胶原异常沉积形成不同程度纤维化，形成早期肝硬化〔1〕。该损伤早期为可逆性损伤，早期诊断和治疗为抑制病情进展的主要途径。西药治疗主要以抗病毒治疗为主，以降低纤维化程度，靶点单一，并有一定副作用。为提高疗效，临床应用西医治疗基础上联合中药治疗，发挥多靶点治疗优势，我科以西药联合应用芪叶保肝饮治疗，取得良好效果，并进一步研究其对纤维化指标和血清基质金属蛋白酶(MMP)-2、金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)-2的影响，以探讨药剂的治疗机制。

1资料与方法

1.1一般资料以我科2012年10月至2014年10月入科治疗的70例慢性乙型肝炎早期肝硬化患者为研究对象。本研究遵循的程序符合医院人体试验委员会制定的伦理学标准。纳入标准：①诊断标准符合2010年修订版《慢性乙型肝炎防治指南》〔2〕；HBsAg阳性史或乙型肝炎病史达6年以上，肝纤维化指标至少1项异常者；②年龄在25～70岁，Child-Pugh分级评分属于A级；③获得患者知情同意。排除标准：①其他类型肝炎或肝性疾病；②近1 w服用抗病毒药物的患者；③血清甲胎蛋白偏高或伴有严重其他器质性疾病患者。以纳入顺序拆阅随机信件的方法，随机分为观察组和对照组(各35例)。观察组男18例，女17例，年龄25～70〔平均(46.4±3.4)〕岁，治疗前病程1～5年龄26～29〔平均(3.2±1.8)〕年。对照组男16例，女19例，年龄26～69〔平均(45.6±3.7)〕岁，治疗前病程1～5〔平均(3.3±1.5)〕年。组间性别、年龄比较无统计学差异(P>0.05)。

1.2治疗方法对照组患者在常规治疗基础上口服0.5 mg/次的恩替卡韦(博路定，中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字 H20052237)治疗，1次/d。观察组联合中药SLPLD治疗，中药成分包括正北芪(恒山黄芪)20 g、松叶12 g、橘叶6 g、竹叶6 g、枸杞15 g和芦根6 g。每日1副，分早晚于饭前服。3个月为1个疗程，连续服用2个疗程。

1.3观察指标

1.3.1疗效2个疗程后，以《中药新药治疗病毒性肝炎临床指导原则》〔3〕分为：①基本治愈：患者相关症状和体征消失，肝功能正常，肝纤维化指标恢复正常；②显效：基本症状和体征基本消失，肝功能较原值下降70%以上，肝纤维化指标1项以上正常；③有效：主要症状和体征消失，肝功能较原值下降50%～70%，肝纤维化指标有所好转；④无效：均未有所改善。

1.3.2临床指标治疗前和治疗2个疗程后，采用化学发光法测定血清肝纤维化指标：透明质酸酶(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)；采用酶联免疫法(ELISA)检测血清MMP-2、TIMP-2水平。

1.4统计学方法采用SPSS17.0软件行t及χ2检验。

2结果

2.1临床疗效观察组无效3例，有效12例，显效12例，对照组无效10例，有效13例，显效7例。观察组和对照组总有效率分别为91.4%(32/35)和71.4%(25/35)，两组间差异显著(P<0.05)。

2.2肝纤维化情况治疗前，观察组与对照组两组间肝纤维化相关指标比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组肝纤维化指标均好转(P<0.05)，观察组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1　治疗前后两组患者血清肝纤维化指标及MMP-2、TIMP-2水平比较

与对照组比较：1)P<0.05；与治疗前比较：2)P<0.05

2.3两组患者治疗前后血清MMP-2和TIMP-2水平治疗前两组血清MMP-2和TIMP-2水平无统计学差异，治疗后，观察组MMP-2水平，较治疗前降低，并且低于对照组(P<0.05)；TIMP-2水平较治疗前升高，并且高于对照组(P<0.05)，见表1。

3讨论

慢性乙型肝炎的HBV病毒可持续存在并复制，反复损伤肝组织和肝细胞，细胞外基质成分(ECM)的更新代谢过程失衡，是肝组织逐渐纤维化的主要机制所在〔4〕。病理状态下，ECM过度集聚，胶原降解不足，最终导致肝硬化发生。目前治疗原则认为抗病毒治疗是阻止乙型肝炎肝纤维化发展的根本，恩替卡韦为临床常用的抑制病毒复制的药物，有效发挥抗病毒作用。但西医治疗靶点单一，为提高治疗效果，同时可以以逆转肝纤维化过程为治疗关键〔5〕。由此，笔者在临床治疗慢性乙肝早期肝纤维化过程中，联合中药制剂芪叶保肝饮，以期达到阻断和抑制纤维化过程的作用，提高临床效果。

慢性乙肝早期肝纤维化归属中医“积聚”、“胁痛”等范畴，发病机制主要在于为毒邪阻滞肝络，日久化热，湿热滞留，灼伤津液，伤津耗气，气血不足，毒、瘀互结。芪叶保肝饮主要成分来源于正北芪(恒山黄芪)、松叶、橘叶、竹叶、枸杞和芦根等中药。其中黄芪是生产芪叶保肝饮的主要原料，黄芪、枸杞可滋补肝肾，补中益气，现代药理研究表明，两者具有增强免疫系统功能，对内源性干扰素生成有刺激作用，保护肝细胞，促进肝细胞再生，抑制纤维化过程〔6〕。有研究表明〔7〕，枸杞中成分枸杞多糖可有效保护肝脏，改善肝功能。松叶以及竹叶黄酮是一种极具开发潜力的天然抗氧化剂。研究显示〔8,9〕，疏肝行气，化痰散结的橘叶内含有橘叶黄酮，以橙皮苷的含量为指标，有效发挥抗氧化和抗炎作用，以及免疫调节功能。芦根具有清热利湿作用，药理作用研究，其多糖类成分具有很好的抗氧化及保肝作用〔10〕。以上成分联合可增加抗纤维化和肝细胞保护作用。本研究结果显示，联合芪叶保肝饮可有效提高临床疗效，同时改善肝纤维化水平，观察组肝纤维化指标明显优于对照组，说明芪叶保肝饮的抗肝组织纤维化作用的有效性。

MMP是调节细胞外基质(ECM)的最重要的酶系(其活性达到70%以上)〔11〕，其中MMP-2为降解胶原酶类的特异性降解酶，血液中MMP-2浓度可以提示肝组织纤维化程度，其水平的降低代表纤维化程度的改善。TIMP-2为MMP-2的金属蛋白酶组织抑制剂，与MMP-2水平呈负相关〔12〕，故两者均是评估纤维化程度的敏感性指标。本文研究结果还显示，芪叶保肝饮治疗后，MMP-2和TIMP-2水平得到有效调节，一定程度上可以提示，芪叶保肝饮可能是通过调节MMP-2/TIMP-2水平来发挥抑制纤维化过程，一定程度上反映芪叶保肝饮的作用机制。

综上所述，西医治疗基础上联合芪叶保肝饮可有效抗病毒的同时，抑制肝纤维化过程，改善肝纤维化指标，可能通过对MMP-2、TIMP-2水平的调节为作用机制，但仍需临床进行深入研究，增加样本量，进一步研究芪叶保肝饮作用机制，为临床用药提供理论支持。

4参考文献

1谢函君,叶志伟.恩替卡韦联合中药治疗慢性乙型肝炎肝纤维化40例〔J〕.中西医结合肝病杂志,2014;24(5):307-9.

2中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)〔J〕.中华肝病学杂志,2011;19(1):15.

3郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)〔M〕.北京:中国医药科技出版社,2002:151.

4张静,王莉强.肝胶囊联合恩替卡韦对乙型肝炎抗肝纤维化的临床观察〔J〕.中国地方病防治杂志,2014;29(1):211-3.

5陈源红.慢性病毒性乙型肝炎预防及临床治疗探索〔J〕.中国卫生产业,2012;9(31):157-9.

6章培军,邢雁霞,刘斌钰,等.枸杞多糖对实验性肝损伤保护作用的研究〔J〕.中国药物与临床,2011;2(11):1286-7.

7时代汗,卫锐利,刘晓丹.黄芪汤对大鼠酒精性肝纤维化的保护作用〔J〕.陕西中医,2011;32(5):623-4.

8肖风,张旭倩,邓少东,等.毛橘红总黄酮对酒精性肝损伤大鼠肝组织病理的影响〔J〕.中药新药及临床药理,2012;23(6):615-9.

9汪金玉,帅欧,林励,等.橘叶黄酮类成分的研究与薄层色谱鉴别〔J〕.广州中医药大学学报,2011;28(2):191-2.

10李立华,韩光磊,高家荣,等.芦根多糖对免疫性肝纤维化大鼠 TGF-β/Smads信号通路的影响〔J〕.中国中医药科技,2011;18(3):206-8.